抗生素在骨髓炎治疗中的局部应用

【关键词】  抗生素 骨髓炎

     20世纪80年代以前的慢性骨髓炎主要是由于急性血源性骨髓炎未及时治疗或者处理不当造成的。80年代以后，慢性骨髓炎主要来源于创伤性感染，而且发病率逐渐增高。究其原因有：一是由于近年开放性创伤、高能量创伤急骤增加，伤情复杂，除骨折外多合并软组织损伤，处理不及时而发生跖骨感染；二是由于对开放性创伤的早期处理不够重视或技术不过关，如早期消创不彻底强行一期闭合伤口或不适当的扩大手术范围进行内固定，或内固定技术失误或选材不合要求等；三是选择性手术由于条件或技术不具备而发生感染酿成骨髓炎。总之是创伤的早期处理不当，创面没有得到有效的覆盖，是导致发生感染发生的主要原因。随着新型抗生素的不断研制成功及显微外科修复技术的不断完善，使骨髓炎的治愈率不断提高。对于骨髓炎的治疗，早期应用大剂量的敏感抗生素是一切治疗的基础〔1〕。抗生素的应用有全身应用及局部应用两种方法，局部应用抗生素治疗骨髓炎成为现代医学的研究热点。

    1  局部应用抗生素治疗骨髓炎的优点

    局部应用抗生素是相对于全身用药而言，它不通过口服、肌肉注射或静脉注射等途径投药，也不需通过血液循环系统进行吸收，代谢及重分布，而是将抗生素直接用于需要部位而起作用。关于局部应用抗生素曾存在较多的争议。一些学者曾认为，局部应用抗生素易发生过敏反应并导致细菌耐药，故应尽可能避免局部应用。但在医学临床实践中发现，局部应用抗生素较全身应用抗生素，有其独特的优点，并逐渐的被临床工作者接受。在治疗骨髓炎时，长期全身应用大剂量的抗生素有费用高、全身毒副作用多、且很难达到并维持骨髓炎局部所需的高浓度等不足。长时期的住院治疗，也增加了患者的心理负担。局部应用抗生素可以弥补以上的各种不足。局部应用抗生素的优点：（1）可以准确地将抗生素投放到骨感染的部位；（2）可以在局部迅速达到峰值药物浓度并可维持较长时间，在局部形成几十甚至几百倍于全身应用抗生素时的药物浓度；（3）可以降低抗生素的毒副作用，虽然局部药物浓度极高，但用药总量远低于全身用药量，因而不会对全身重要脏器产生毒副作用；（4）可以避免局部缺血对抗生素作用的影响。当局部发生软组织感染时或行手术清创后，由于机体的自然防御机理，这一区域是缺乏血供的，局部应用抗生素可以直接作用于病变部位。因此病变局部的缺血不致影响疗效。

    2  局部应用抗生素的方法

    2.1  直接投放抗生素于感染部位

    这是最为常见的投药方法，简便、有效，可以在感染部位迅速形成很高的药物浓度。通常用纱条浸泡抗生素溶液后填塞感染伤口，或将抗生素的干粉制剂直接用于感染部位。可供选择的抗生素种类也很多。但是由于药物未经机体代谢就直接作用于感染部位，某些抗生素的活性会受到影响，另外，药物维持时间较短，不一定能达到灭菌疗效。现在，主要用于表浅创面的换药，无法应用于复杂的骨感染病例。

    2.2  抗生素持续灌注冲洗

    Willenegger于1970年报道了抗生素持续灌注冲洗治疗骨髓炎。在某些深部手术术后需要持续灌洗时，可将抗生素加入灌洗液中进行局部抗炎治疗。这是现在临床应用较为广泛的方法，很容易控制抗生素的浓度及更换抗生素种类，该方法极大的提高了骨髓炎的治愈率。但是在临床应用中，发现其许多不足：（1）易发生冲洗液外渗及引流管堵塞或者脱离；（2）一般需要滴注2～4周，患者需长时间卧床；（3）药物扩散受到限制，对大面积的深部感染无法取得较好的疗效；（4）进、出管口可出现窦道，存在2次感染可能；（5）冲洗量及时间不易控制，过量冲洗可能会造成体内活性成分的流失。

    2.3  应用微泵技术持续注射抗生素

    2.3.1  可植入体内渗透泵

    1991年，Perry报道了体内植入渗透泵来局部应用抗生素治疗骨髓炎。植入体内的渗透泵有2个室组成，一个注入抗生素，另一个注入氟利昂。当氟利昂由液体变为气体时，则压迫另一个室内的抗生素通过泵的导管流入骨感染部位，从而获得较高的局部抗生素浓度。但是渗透泵的植入部位易引发感染，而且需要二次手术取出，所以其临床应用受到限制，未能在临床中得到推广。

    2.3.2  体外微泵持续注射

    刘兴炎等〔2〕和黄开元等〔3〕分别报道了微泵局部抗生素注入治疗急性化脓性骨髓炎的研究。将抗生素药液注入储药囊中后，依靠其外置微泵均衡收缩力为动力，使其中药液向前流动。其出药口与骨感染部位的留置导管相连，从而将抗生素持续注入骨髓炎部位。在刘兴炎的报道中还结合了介入治疗的技术，即局麻下经一侧股动脉穿刺，经股动脉选择性血管插管，造影显示炎症所在骨段供血动脉及其血管网，然后选择导管插入炎症骨段主要供血动脉，经造影弥散证实所插入血管为炎症骨段供血主要来源后，经导管缓慢注入敏感抗生素溶液，术后把留置导管接在微量注射泵上。从而使该技术具有了一定的靶向性治疗，通过机械力将抗生素溶液注入骨髓炎病灶，有2个独特的优点：（1）在治疗过程中可根据药敏结果选用敏感抗生素，克服了局部用药通常比较单一的缺点。（2）可控性药物输注，可以保持其局部药物浓度恒定。该项技术仍需在感染部位留置导管，所以和留置导管冲洗有许多相似的缺陷。

    2.4  抗生素缓释技术的局部应用

    Bucholz于1970年首次将抗生素复合的骨水泥应用于预防和治疗全髋成形术后感染。1972年，Klemm制备出庆大霉素——聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate,PMMA）骨水泥珠链，对治疗骨及软组织感染有显著的疗效。随后商品化的PMMA珠链在欧洲得到较大的推广。近年来，随着一系列高分子材料的发展，抗生素缓释系统的载体也在不断的变化和更新。根据载体的不同，对现有的各种抗生素缓释系统进行了分类。

    2.4.1  非降解载体类

    2.4.1.1  无机盐类

    羟基磷灰石（hydroxyapatite ceramic，HAC）和磷酸三钙（tricalcium phosphate，TCP）是临床已广泛应用的钙磷陶瓷人工骨的主要材料，有致密型和多孔型2种。多孔型HAC是吸附抗生素的良好材料，可经滤过或浸泡及真空冻干等吸附方法将抗生素吸附于孔内和表面，制成抗生素钙磷陶瓷人工骨复合物（antibiotic-calcium hydroxyapatite ceramic composites,AHAC），为骨髓炎和骨折感染的治疗提供新骨形成支架，发挥骨传导性生长作用，并可持续释放高浓度的抗生素。Korkusuz等报告了AHAC，ALAC（antibioticloaded acrylic cement）和病灶清除加全身使用抗生素3种方法在骨髓炎动物模型中的比较结果，证实AHAC具有抗生素载体较为理想的特征。后期，国内外出现了许多类似的报道。Shirtliff等〔4〕用此缓释系统有效地清除了新西兰兔骨髓炎病灶中的细菌。Joosten等〔5〕将用万古霉素羟基磷灰石治疗慢性骨髓炎，并取得较好的疗效。我国陈安民等用羟基磷灰石陶瓷作为利福平载体治疗骨结核，也取得了满意的效果。但是其制作工艺复杂、不能任意塑形、成骨活量不够等缺点也在临床应用中逐渐表现出来。

    2.4.1.2  多聚体类

    聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）是当前研究最多的不可降解多聚体载体。PMMA作为抗生素载体也最早最广泛应用于防治骨关节感染。20世纪70年代以来，庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）即骨水泥珠链在欧洲已成为治疗创伤后骨髓炎的重要方法。该载药系统仍在国内外得到广泛的应用〔6、7〕。各种不同的抗生素，如头孢类、妥布霉素和万古霉素等相继与骨水泥结合，并运用于试验及临床〔8、9〕。局部抗生素珠链的应用具有以下几个优点：（1）骨折断端局部较高的抗生素浓度；（2）较低的系统抗生素的吸收；（3）药物过敏反应小以及较低的其他系统副作用；（4）易于护理；（5）治疗费用低。

    虽然此系统在临床应用中取得了极大的成功，但其仍有许多不足：（1）细菌被自身产生的多糖蛋白复合物包裹，特异性黏附于PMMA上，并形成菌落，抗生素不易穿透这层纤维组织包膜；（2）聚合过程高热反应易导致一些抗生素失活；（3）无法降解，需要二次手术取出；（4）抗生素载药量有限；（5）虽有较高的初始浓度，但以后逐渐下降至低于治疗水平浓度；（6）无法更换抗生素或终止治疗；（7）PMMA降低了细胞对细菌的吞噬和杀菌作用。

    2.4.1.3  可生物降解载体类

    为了克服PMMA的缺陷，许多学者开始研究可生物降解的抗生素的药物运载系统，取得了可喜的成功。可降解生物材料包括多聚体类和生物型载体，主要通过微孔扩散，渗透压作用和聚合物降解的方式释放抗生素。可生物降解的聚酯高分子为结构相同的小分子经过特定聚合反应而成的大分子，在体内不需要特殊水解酶即可水解，最终降解为水和二氧化碳，对人体无毒。一个优良的载体应具备的条件是：（1）生物相容性好，对局部组织无不良影响；（2）可逐步降解吸收，不影响组织修复；（3）具有缓释抗生素的功能；（4）对抗生素的抗菌作用无不良影响。明胶海绵、聚乳酸／羟基乙酸、骨基质明胶、乳酸寡聚体、胶原、纤维蛋白凝块、纤维素、几丁糖等材料〔10、13〕均作为抗生素载体进行了各种实验。部分材料在动物实验和临床试验中取得了满意的效果。但是其载药单一、而且无法修复大面积骨缺损的缺点在试验中逐渐暴露出来。

    3  局部应用抗生素的选择

    目前对于局部应用抗生素的选择已达成以下共识：（1）变态反应率低；（2）良好的组织相容性；（3）广谱，敏感，耐药性低；（4）全身副作用小；（5）不影响伤口愈合；（6）抗生素稳定性好（不因接触到血、脓或纤维素等生物物质而失活）；（7）水溶性高。庆大霉素因基本符合上述条件，故70年代以来成为抗生素缓释系统中最常用的抗生素。但是随着抗生素的快速发展和耐药菌株的改变，常用的一线抗生素也发生了重大变化。多黏菌素、红霉素，利福平、克林霉素及多种头胞菌素〔14、16〕均应用于试验研究，但目前应用最多的主要是氨基糖甙类与头胞菌素2类。究竟哪种抗生素更适合局部应用，仍需在试验中不断的探索。

    各种不同的局部应用抗生素的方法在治疗骨髓炎中均有着不同的效果，其中一些方法临床应用有肯定的疗效。目前研究的热点主要是开发理想的抗生素载体，以及评价这些抗生素释放系统的安全性和有效性，并逐步进行临床研究。

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作者单位：济南军区总医院骨创科，山东济南 250031