关节置换术后耐甲氧西林葡萄球菌迟发感染的抗生素使用

【摘要】  ［目的］探讨关节置换术后耐甲氧西林葡萄球菌迟发感染治疗中的抗生素使用策略。［方法］ Ⅱ期翻修治疗人工髋、膝关节置换术后耐甲氧西林葡萄球菌迟发感染9例，其中男5例，女4例，年龄40～86岁，平均67.2岁。初次手术包括髋关节置换术5例，膝关节置换术4例，发生感染距离初次手术的时间为2～96个月。术前及术中取关节液培养，Ⅰ期取出内植物彻底清创，然后用临时间隔器(包括万古霉素骨水泥7例、可灌洗间隔器2例)填充缺损区域，术后引流液万古霉素药物浓度测定。根据药敏结果，静脉用抗生素3～6周。清创术后3周～1年，Ⅱ期关节置换重建8例;1例因全身情况欠佳，局部旷置。采取接触隔离方式预防感染的院内播散。每2周检查肝、肾功能。［结果］细菌培养发现，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌7例，耐甲氧西林表皮葡萄球菌2例，所有菌株均对氨苄西林／舒巴坦、头孢噻吩、苯唑西林、青霉素等均高度耐药，对万古霉素敏感9例，利福平敏感7例，克林霉素敏感5例，复方磺胺敏感4例，左旋氧氟沙星敏感4例，庆大霉素敏感3例。治疗后感染均得以控制，肝功能短暂升高1例。随访25.5～108个月，平均50.9个月，未见感染复发，亦未在病区内播散。［结论］造成关节置换术后迟发感染的耐甲氧西林葡萄球菌对多种抗生素耐药，但对万古霉素敏感；彻底清创手术后，全身和局部合理使用抗生素可以有效的控制感染，并减少不良反应的发生。根据条件行Ⅱ期成形手术相对安全；严格的接触隔离措施可以预防感染的院内播散。

【关键词】  关节成形术； 置换； 膝； 髋； 感染

      葡萄球菌是关节置换术后感染最常见的致病菌。由于抗生素的广泛使用，目前耐甲氧西林葡萄球菌(methicillinresistant staphylococcus，MRS)感染明显增多。由于对多种抗生素产生耐药性，而且容易在院内播散，它导致的各种感染治疗困难，复发率和病死率较高［1］，这使得关节置换术后的感染更加难以处理。作者对9例关节置换术后MRS感染的治疗过程进行了回顾，探讨其全身和局部抗生素使用策略。

    1   资料与方法

    1.1  一般资料

    1998年3月～2007年3月，本院收治髋、膝关节置换术后MRS感染病例9例，其中男5例，女4例，年龄40～86岁，平均67.2岁。

    初次手术包括髋关节置换术5例，膝关节置换术4例。初次手术距离感染发生的时间2～96个月，4髋、2膝合并窦道形成。所有病例在发现感染症状后都经过抗生素治疗。

    1.2  治疗方法

    术前停用抗生素2周，分别取窦道渗出物、关节穿刺液做细菌培养和药物敏感试验;术中取深部组织再做细菌培养，以明确致病菌种类。

    手术首先彻底去除周围炎性肉芽组织、死骨和内固定物，包括关节假体、骨水泥、骨水泥栓塞、中置定位器等，并取周围异常组织作病理学检查和细菌培养。术前明确为MRS感染者7例，残余空腔植入自制万古霉素+Palacos庆大霉素骨水泥间隔器(40 g庆大霉素骨水泥+2 g万古霉素)填充(图1)，术后伤口负压引流48 h，不做冲洗。术前未能明确为MRS感染者2例，植入多孔可灌洗间隔器(W，Link)，术后每天向其中注入0.5 g万古霉素2次，待细菌培养和药敏结果明确后调整抗生素，持续1～2周(图2)。

    第一次手术完成后，静脉滴注抗生素3～6周，期间根据药敏结果进行调整。体温正常、伤口愈合、C反应蛋白正常、局部穿刺液细菌培养阴性后，根据全身情况行Ⅱ期手术，其中全髋关节翻修术4例，膝关节翻修术4例，假体均用万古霉素+Palacos庆大霉素骨水泥固定；因全身情况欠佳，髋关节旷置1例。

    1.3  药物浓度测定

    其中3例关节翻修时，假体用2 g万古霉素+60 g Palacos庆大霉素骨水泥固定，分别在手术后当天、24、48 h，取外周静脉血检测万古霉素浓度(此时静脉给药非万古霉素)；24、48 h取伤口引流液检测万古霉素浓度。

    其中1例关节清创后植入2 g万古霉素+40 g Palacos庆大霉素骨水泥临时间隔器，3个月后Ⅱ期翻修时将骨水泥间隔器取出，用100 ml生理盐水浸泡24 h后检测溶液中万古霉素浓度。

    图1a  右侧人工膝关节感染、窦道形成，清创取出内固定物后，植入万古霉素+庆大霉素骨水泥临时间隔器。图1b  清创术后3个月，Ⅱ期关节重建，万古霉素+庆大霉素骨水泥固定。

    图2a  左侧旋转铰链膝关节置换术后外伤性骨折，内固定术后感染、窦道形成，内固定松动。  图2b  彻底清创、取出内固定物后，安放可灌洗临时假体间隔器，每天向其中注入抗生素×2周。  图2c  清创手术3周后，Ⅱ期关节重建，万古霉素+庆大霉素骨水泥固定。

    1.4  药物不良反应监测

    用药过程中每2周检测肝、肾功能，并观察其它可能的不良反应。

    1.5  院内感染的预防

    感染的病人隔离在单人病房;医务人员在接触病人时要求戴手套、穿隔离衣；脱下手套后，使用消毒剂洗手；每天紫外线室内消毒、更换床单；使用后污染的器械放入指定容器中，浸泡消毒再后送消毒中心。病人使用专用尿壶、灌肠器、便盆、备皮刀；清创手术后，伤口愈合、连续2次细菌培养阴性即解除隔离。

    2  结  果

    细菌培养结果显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistant staphylococcus aureus，MRSA)7例，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(methicillinresistant staphylococcus epidermidis，MRSE)2例。药敏试验提示，所有MRS菌株对氨苄西林／舒巴坦、头孢噻吩、苯唑西林、青霉素等均高度耐药，对万古霉素100％敏感；利福平敏感7例(77.8％)，克林霉素敏感5例(55.6％)，复方磺胺敏感4例(44.4％)，左旋氧氟沙星敏感4例(44.4％)庆大霉素敏感3例(33.3％)。 

    其中3例使用万古霉素+Palacos庆大霉素骨水泥固定假体后，在手术当天、24、48 h外周静脉血均未检出万古霉素；术后24 h伤口引流液万古霉素浓度分别为13.46 μg／ml、

    11.24 μg／ml、15.10 μg／ml；48 h引流液万古霉素浓度分别为12.66 μg／ml、10.02 μg／m1、13.08 μg／ml。

    其中1例植入万古霉素+Palacos庆大霉素骨水泥间隔器3个月后，Ⅱ期翻修时取出骨水泥，100 ml生理盐水浸泡24 h后检测万古霉素浓度为10.73 μg／ml。

    1例在术后静脉使用万古霉素第2周肝功能轻度异常，更换为克林霉素后逐渐恢复正常，此外无其它不良反应发生。

    9例感染均得以控制，随访25.5～108个月，未见感染复发。未发现感染在院内造成播散。

    3    讨  论

    3.1  致病菌及其药敏特点

    葡萄球菌是骨科手术后感染最常见的致病菌。自1961年英国首次报道耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)后，MRSA成为革兰阳性球菌的主要变遗菌之一，已占金黄色葡萄球菌的20%～61％［2］。它对所有β内酰胺类抗生素(包括碳青霉烯类、氨曲南)均耐药，其主要耐药机制是细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a，与β内酰胺类抗生素亲和力减低，因而产生耐药性。MRS菌株还没有表现出比敏感菌株更高的毒性，但是其耐药性使之能更长时间的定植于人体，医务人员手部、鼻咽部、衣物等部位都可能存留，因而增加了感染率，使得MRS的院内爆发流行的危险增加［3］。

    本研究中，MRS菌株对氨苄西林／舒巴坦、头孢噻吩、苯唑西林、青霉素等均高度耐药，而对万古霉素敏感率为100％，与文献报道结果一致［4］。万古霉素是目前临床上公认治疗MRS疗效肯定的抗生素，它与磷霉素、利福平、氨基糖苷类、喹诺酮类药物合用，可以增强治疗效果。另外，它还可以治疗使用克林霉素过程中发生的伪膜性肠炎。但是随着万古霉素的使用范围扩大，已经出现了对万古霉素耐药的葡萄球菌报道，因此，对于甲氧西林敏感的葡萄球菌感染，不推荐常规使用万古霉素［3］。对于克林霉素感染的部分菌株，静脉用药可以首选克林霉素。还有部分菌株对喹诺酮、利福平敏感，但因其使用过程中可能突然出现耐药，所以不宜单独使用。文献报道，MRS对替考拉宁的敏感率与万古霉素相同，可以考虑作为万古霉素的替代药物［4］。

    3.2  Ⅱ期翻修的选择

    虽然关节置换术后迟发感染的Ⅰ、Ⅱ期翻修存在不同观点，但是对于众多抗生素耐药的MRS感染，由于缺乏相应敏感的抗生素，Ⅰ期翻修不易成功。多数学者主张Ⅰ期彻底清创、感染控制后进行Ⅱ期重建。作者发现，对于耐甲氧西林葡萄球菌的感染，常用的敏感抗生素仅有万古霉素、利福平、克林霉素、氧氟沙星等。考虑到部分病人在使用抗生素的过程中可能出现过敏、肝肾功能损害等，实际上能选择使用的抗生素非常有限，所以采取Ⅱ期翻修应该更加稳妥。   

    清创后动态观察患者体温、伤口情况、X线片和CRP来判断感染是否得以控制。如果体温正常、伤口愈合良好、影像学检查无进行性骨破坏和骨膜反应、CRP正常，细菌培养2次阴性，更重要的是在手术中未见炎性肉芽，则可以判断感染已经得到控制。实际上，患者的全身和局部条件经常影响重建手术的时机选择。虽然Ⅱ期重建手术时，有非骨水泥固定取得成功的报道，但是大多数学者主张选择抗生素骨水泥固定假体。

    3.3  局部和全身抗生素的使用   

    在清创手术前，明确致病菌的种类可以指导手术中局部抗生素骨水泥的使用。术中自己制备抗生素骨水泥的要求包括：抗生素应该为粉剂、具有热稳定性、为水溶性、能从骨水泥中释放出来。作者认为结合的药敏结果，虽然MRS对利福平、氧氟沙星等其它抗生素也敏感，但是能满足上述制备骨水泥条件的只有万古霉素。如果骨水泥用来固定假体，为了不影响固定强度，每40 g骨水泥中加入抗生素1～2 g为宜。作为临时间隔器，骨水泥中抗生素的量可以适当增加。现在常用的骨水泥中，Palacos骨水泥的药物洗脱性最好，而且万古霉素和庆大霉素混合加入骨水泥后还会增加抗生素的释放效果［5］。目前认为，骨水泥中加入抗生素后，与体液接触的最初几个小时，抗生素释放主要是表面扩散，随着时间的推移，抗生素从骨水泥中洗脱出来，并逐渐释放到周围的体液中，它的浓度会随着距离的增加而逐渐降低。作者发现，植入万古霉素+庆大霉素骨水泥后，术后24、48 h伤口引流液中万古霉素浓度均高于其最小抑菌浓度；而外周静脉血万古霉素浓度极低，无法测出；手术后3个月将抗生素骨水泥间隔器取出后，还能测到万古霉素的释放。文献也报道，抗生素骨水泥在局部释放出的抗生素浓度远高于全身用药，而且作用时间可以长达3～6个月［6,7］，而同时间抗生素的血药浓度无明显增高，这一点对于肝肾功能均减退的老年人更有意义［8］。

    对于术前培养结果阴性而高度怀疑感染的病例，术中可以在局部安放可灌洗的临时假体间隔器。它为中空多孔结构，能通过管道向髓腔内注入抗生素。术后即可根据临床经验，针对常见感染菌株选择抗生素，待细菌培养和药敏结果明确后，再根据结果进行调整。它特别适用于不能与骨水泥混合使用的抗生素。但是，向其中注入抗生素的管道需要日常维护，否则容易堵塞；同时注意无菌操作，避免混合感染；另外，由于有伤口与外界相通，应该重视感染的隔离措施，避免病区内MRS的播散。

    一般情况下，Ⅰ期清创手术后，全身抗生素的使用时间为3～6周。虽然万古霉素是治疗MRS疗效肯定，但是连续使用万古霉素6周后，肝、肾损害的比例可以达到100％，即使使用3周也达到70％［9］，这对于接受人工关节置换的老年人是有一定风险的。作者不常规全身使用万古霉素，而首先根据药敏结果选用克林霉素、氧氟沙星等，然后密切注意观察药物可能的不良反应，再及时调整用药方案，从而避免毒副作用的累积效应。通过这种方式，术后出现肝功能短暂升高的仅有1例(11.1％)，明显提高了治疗的安全性。

    3.4   MRS院内感染的预防

    MRS能定植于患者的衣物、皮肤，医务人员在与患者接触的过程中，手部、鼻咽部、工作服等部位都能检出MRS，因此MRS容易在病区内播散，甚至发生院内的爆发感染［1］。在治疗过程中，应该采取必要的隔离措施。主要包括：感染的病人隔离在单人病房，室内每天紫外线消毒；  日常用品不与他人共用；伤口敷料、使用后的器械放置在指定区域并消毒；医务人员在接触病人时注意戴手套、穿隔离衣，进行操作后使用消毒剂洗手；清创手术后，伤口愈合、连续2次细菌培养阴性才可解除隔离。

    作者认为，造成关节置换术后迟发感染的耐甲氧西林葡萄球菌对万古霉素敏感，部分菌株对利福平、克林霉素、氧氟沙星等敏感；选择Ⅱ期手术翻修成功率较高，如果术前细菌培养结果阳性，可以在Ⅰ期清创手术时自制万古霉素+庆大霉素骨水泥作为间隔器；否则，选用可灌洗中空间隔器，术后根据培养结果调整注入的抗生素；全身使用抗生素期间应该注意抗生素的不良反应，根据药敏结果及时调整抗生素，对其它抗生素敏感者不提倡常规使用万古霉素；Ⅱ期翻修重建时，抗生素骨水泥固定假体更加安全。由于MRS容易在病区内播散，应该采取严格的接触隔离措施有效地预防院内感染的发生和播散。

【参考文献】
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［8］ Springer BD, Lee GC, Osmon D, et al. Systemic safety of highdose antibioticloaded cement spacers after resection of an infected total knee arthroplasty［J］. Clin Orthop Relat Res, 2004, 427:47-51.

［9］ 肖逸鹏，周永刚,王 岩，等.Ⅱ期翻修术治疗关节置换术后感染中抗生素使用的策略［J］.中国矫形外科杂志，2007,19:1470-1472.

作者单位：(北京大学第一医院骨科，北京 100034)