简述新型抗精神病药阿立哌唑

      阿立哌唑（aripiprozole）是日本大冢公司开发的第二代非典型抗精神病药，商品名为Abilify,2002年、2004年美国FDA和欧盟分别批准Abilify用于精神分裂症的治疗。我国SFDA也于2004年10月批准了成都大西南药业生产的阿立哌唑（商品名博思清）的上市，本文就阿立哌唑的药理作用、临床疗效和不良反应等作一简述。

　　1  药理作用

    11  药理作用机制［1］  阿立哌唑对D2、D3、5HT1A和5HT2A受体有高度亲和力（Ki值分别为034，08，17和34nm）,对D45HT2C、5HT7、α1、H1受体有中度亲和力（Ki值分别为44，15，39，57和61nm）;对M胆碱受体无亲和力（IC50＞1000nM）；阿立哌唑是D2和5HT1A受体部分激动剂，5HT2A受体的拮抗剂。阿立哌唑的抗精神病作用可能在于它对D2和5HT1A受体部分激动活性及对5HT2A受体的拮抗作用。

    12  药动学

    121  吸收和分布  阿立哌唑口服吸收好，服药后3~5小时内达血浆浓度峰值，片剂的绝对生物利用度为87%，阿立哌唑与食物同时服用或单独服用均可。15mg的阿立哌唑与标准的高脂肪饮食同服，不显著影响其最大浓度、曲线下面积或其活性代谢物，但能使达峰时间延迟3小时。静脉给药后稳态分布容积高（404L or 49L/kg）,表明其广泛分布于血管外。在治疗浓度时，阿立哌唑和其代谢物于血浆蛋白的结合率超过99%，健康志愿者连续14日每日给药05~30mg，脑部D2受体占有与剂量相关，表明阿立哌唑可渗透人脑。

    122  代谢和消除  阿立哌唑代谢主要通过三种生物转化方式，即脱氢、羟化、和末端脱烃作用。在体外研究中，CYP3A4和CYP2D6酶系起脱氢、羟化作用，末端脱烃是由CYP3A4酶起催化作用。稳态下，阿立哌唑的活性代谢产物脱氢阿立哌唑，相当于血浆中曲线下面积40%的阿立哌唑。服用单一剂量经C14标记的阿立哌唑，在尿液和粪便中分别出现25%和55%的放射性代谢物，不足1%的阿立哌唑以原型排泄在尿中，18%以原型排泄在粪便中。本品药代动力学不随患者年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能、肾功能等变化而改变。

　　2  临床研究

    4项与安慰剂对照的短期临床研究（4周和6周）评估了阿立哌唑治疗精神分裂症的有效性。病人为急性复发且符合DSMⅢ/Ⅳ精神分裂症诊断标准。

    研究1  在Kane［2］等的为期4周的临床试验中，414例病人分为阿立哌唑15mg、30mg固定剂量组，氟哌啶醇10mg组，安慰剂组。两种剂量的阿立哌唑在PANSS总分、阳性症状得分、CGI严重程度得分上优于安慰剂。15mg/d的阿立哌唑在PANSS阴性症状得分上优于安慰剂。

    研究2  Saha［3］等的为期6周的临床试验中，404例病人分为阿立哌唑20mg、30mg固定剂量组，利培酮6mg组和安慰剂组。两种剂量的阿立哌唑在PANSS总分、阳性症状得分、阴性症状得分、CGI严重程度得分上优于安慰剂组。

    研究3  Lieberman［4］等为期6周临床试验中，420例病人分为阿立哌唑10mg、15mg、20mg固定剂量组和安慰剂组。三种剂量的阿立哌唑在PANSS总分、阳性症状得分、阴性症状得分上都优于安慰剂。

    研究4  Petrel［5］等为期4周的临床研究中，103例病人分为阿立哌唑5~30mg组，氟哌啶醇5~20mg组和安慰剂组。阿立哌唑是唯一在CGI严重程度得分上显著优于安慰剂。每日口服15mg、20mg、30mg的阿立哌唑均有效，没有证据表明高剂量的阿立哌唑疗效优于低剂量。

    3  适应证

    用于治疗精神分裂症。本品的用法为一日1次口服，与或不与食物同服。有效剂量范围为10~30mg。推荐的起始剂量和目标剂量为一日10或15mg。增加剂量应在2周后，以便达到稳态。维持治疗15mg/d，可有效预防复发。

    4  不良反应、禁忌证和注意事项

    在5500例病人的研究中确定了本品的安全性和耐受性，其中包括1250例接受治疗至少1年的病人。在短期（4周和6周）安慰剂对照临床研究中，因不良反应的停药率本品组和安慰剂组无差异，分别为7%和9%。与安慰剂相比，最常见的不良反应有：头痛（32%vs 25%）、焦虑（25%vs 24%）、失眠（24%vs 19%）、恶心（14%vs 10%）、呕吐（12%vs 7%）、嗜睡（11%vs 8%）、头昏目眩（11%vs 7%）、坐立不安（10%vs 7%）和便秘（10%vs 8%）。Carson等为期26周的双盲临床研究显示，阿立哌唑组震颤的发生率较高，达到9%，而安慰剂组仅1%。震颤多为轻微可耐受，但也常导致停药。EPS的发生率本品组和安慰剂组都为6%，平均体重变化本品组和安慰剂组分别为增加07kg和减少005kg。

    本品禁用于对阿立哌唑高度过敏的病人。上市前的临床数据中有2例可能的NMS，一旦发生须立即停药并对症治疗。发生TD时应停药。患心脑血管疾病、癫疒间、Alzheimer的病人要慎用。同其它抗精神病药一样，阿立哌唑可能会影响判断、思考或驾车能力，因此应避免从事操作危险的机器。

    5  药物相互作用

    CYP3A4和CYP2D6是阿立哌唑代谢的主要酶系，与CYP3A4诱导剂（卡马西平）合用时，应增加阿立哌唑的用量至20~30mg/d；与CYP3A4抑制剂（酮康唑）合用时，应降低阿立哌唑的用量；与CYP2D6阻滞剂（奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）合用时，阿立哌唑至少减为正常剂量的一半，当撤除这些药物时，应增加阿立哌唑的剂量。在临床上阿立哌唑与法莫替丁、丙戊酸盐、锂盐、右美沙酚、华法令、奥美拉唑无药物相互作用。

    阿立哌唑是继利培酮、奥氮平、喹硫平等非典型抗精神病药后的又一新型的抗精神病药，其独特的D2和5HT1A受体部分激动活性及对5HT2A受体的拮抗作用，展示了与氟哌啶醇、利培酮相似的治疗作用，用本品治疗后，体重变化极微，极少发生锥体外系症状（EPS），不良反应小且服用方法简便，无疑为精神分裂症患者的治疗提供了一项新的选择。

　　参  考  文  献

    1  Burris KD,Molski TF,Xu C,et al.Aripiprazole,a novel antipsychotic,is a highaffinity partial agonist at human dopamine D2 receptors.J Pharmacol Exp Ther,2002,302（3）:381~389.

    2  Kane JM,Carson WH,Saha AR,et al.Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry,2002,63(5):763~771.

    3  Saha AR,Carson WH,AH MW,et al.Efficacy and safety of aripiprazole and risperidone vs.placebo in patients with schizophrenia and schizoaffectective disorder.WJ Biol Psychiatry,2001,2(Suppl 1):305.

    4  Lieberman J,Carson WH,Saha AR,et al.Metaanalysis of the efficacy of aripiprazole in schizophrenia.Int J Neuropsychopharmacol,2002,5(Suppl 1):186.

    5  Petrel JL,Saha AR Mcecoy JP.Aripiprazole,a new atypical antipsychotic:overview of phase results poster.Presented at the 36th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology,Walkloa,Hawaii,1997.8~12.

   作者单位：710061  陕西省西安市精神卫生中心