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女性绝经后骨性关节炎临床多见，早在1805年Hygart就已发现骨关节炎好发于女性，尤其是绝经后妇女。1926年，Cecil等 ［1］ 首先提出骨性关节炎（OA）与性激素有关。他们均发现处于更年期的肥胖妇女较容易发生关节疼痛、僵硬，并将这种关节疾病称为绝经后关节炎。长期以来一直被认为是引起OA的全身因素之一，尤其对于妇女来说更是如此;而许多流行病学资料显示绝经期女性OA发病率和患病率均增加，雌孕激素补充治疗（HRT）却对OA有保护作用，表明性激素在OA病变中起一定作用。
1 雌激素与OA关系的流行病学研究
内源性雌激素水平，最近许多研究发现HRT妇女膝关节和髋关节OA发病危险性较低。1926年，Cecil等 ［2］ 首先提出OA与性激素有关，他们发现处于更年期的肥胖妇女较容易发生关节疼痛、僵硬，并将这种关节疾患称之为“绝经后关节炎”。有不少学者支持这一观点［3，4］ ，指出在绝经后的妇女中，不仅OA患病率明显增加，而且其所患OA的程度也较为严重，因此认为内源性雌激素的减少可能是OA 的危险因素之一。而外源性雌激素对OA的保护作用也有文献报道。雌激素替代疗法（oestrogenreplacement therapy，ORT）已在世界范围内广泛应用，它具有增加骨密度、预防心脑血管疾病和改善更年期综合征等作用。由于ORT的广泛应用，为研究性激素和OA的相互关系提供了新的途径。最近研究表明，ORT在对骨质疏松产生治疗作用的同时，也对OA提供保护作用。Spector等 ［5］ 和Vingar等 ［6］ 的研究分别发现ORT对膝关节及髋关节OA具有保护作用。这些事实表明，外源性雌激素对OA确有保护作用。此外，流行病学研究还揭示了一个有趣的现象，即妇科手术与OA易感性之间也存在某种相关性。因为Hannan等 ［7］ 和Hogˉberg等 ［8］ 的流行病学研究显示，子宫切除对膝关节和髋关节OA具有保护作用。然而，进一步分析却发现，行子宫切除的患者大多是因为患有功能性子宫出血或子宫肌瘤，而这两种疾病的发生均与体内过高的雌激素水平有关。因此可以推测，并非子宫切除对OA有保护作用，而是较高的体内雌激素水平在起作用。1998年Zhang等对551例绝经后妇女有放射学证据的膝关节OA进行8年随访研究，每2年随访一次，每次随访时对象均行负重膝关节正位相，采用Kellgren和Lawrence膝关节OA国际放射学分级标准结合其他放射学特征如骨赘形成和关节间隙狭窄等对膝关节OA病变程度进行分级。发现使用HRT妇女与不使用者相比，OA发病相对危险性仅为0.4（95%可信限C10.1，3.0），有明显保护作用。同样，另一项4366例大样本流行病学研究（1996）发现使用HRT者髋关节OA发病危险性显著降低，中到重度OA同样减少。口服雌激素10年及10年以上者比使用不足10年者髋关节OA发病率显著降低，可见绝经后妇女HRT对髋关节OA起保护作用。上述研究在进行雌激素补充治疗时多数同时加用了孕激素，表明绝经后补充生理剂量的雌孕激素对控制OA症状及病变进展程度有一定保护作用。
2 雌激素与OA关系的动物实验证据
雌激素对OA有保护作用的动物实验证据目前已对雌激素与OA关系作了许多实验研究，有人给雄性小鼠早期皮下注射雌激素，发现能够减缓OA病变进展，而晚期给药则对病变无改变作用。这可能由于雌激素对睾酮的拮抗作用所致。另外，雌性绵羊在去势后关节软骨承受切应力和压应力的能力减弱，而补充生理剂量的雌激素可保存软骨的生物力学特性，较不用雌激素治疗的去势绵羊抗机械损伤能力强。这与绝经后妇女补充生理剂量的雌激素对OA有保护作用的临床现象相一致。任永信采用膝关节制动制作骨性关节炎及同时切除卵巢的方法制作绝经期大鼠模型，实验分为4组，1组为正常对照组，2组为单纯关节固定组;3组为关节固定加卵巢切除组;4组在I组基础上同时给予0.80mg/kg·d己烯雌酚，连续4周。1个月后进行骨性关节炎病理学观察、评分和血清骨钙素检测，结果为3组血清骨钙素明显高于2组及4组。得出结论:雌性大鼠切除卵巢可加重骨性关节炎的病理改变，而应用己烯雌酚替代后可延缓骨性关节炎的病理过程。雌激素可能在延缓骨性关节炎的发病过程中发挥重要作用 ［9］ 。宋亦军等观察雌性新西兰兔膝骨关节炎（OA）模型在去势后给予不同剂量雌激素或联合应用孕激素，对OA关节滑膜中金属蛋白酶MMP1、MMP3、金属蛋白酶组织抑制物TIMP1和白细胞介素IL。1βmRNA表达水平的影响，得出结论:低剂量雌激素或合适比例的雌孕激素协同作用对于维持关节软骨正常生理功能至关重要，雌激素水平过高或过低均会对关节软骨产生不利影响，以雌激素缺乏产生的损伤作用更严重 ［10］ 。
3 雌激素对关节软骨及OA的保护作用基础医学研究进展
众所周知，性激素对人体内众多的组织器官具有调节作用，这些作用是通过与之相应的细胞核受体相结合来实现的 ［11］ 。除生殖系统外，骨与关节、免疫系统和内分泌系统中的下丘脑-垂体-肾上腺轴等的功能也均与性激素有密切关系。性激素正是通过与这些系统的相互作用而对OA起到保护作用。
3.1 性激素与细胞因子 细胞因子是一类具有强大生物活性的物质，它与机体众多的生理和病理过程密切相关。目前的研究认为，细胞因子是OA的重要致病因素。其中研究最多的是IL-1，它可以刺激成纤维细胞、软骨细胞和滑膜细胞分泌前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和胶原酶，促进软骨细胞合成各种基质金属蛋白酶（matrix metalloˉprorteinase，MMPs），加速软骨基质中蛋白多糖和2型胶原的降解，并抑制其合成。TNF-α也可促进成纤维细胞和软骨 细胞合成PGE2和多种胶原酶，对软骨基质有很强的降解作用。IL-8是另一种重要的炎症介质，滑膜组织中的巨噬细胞和关节软骨细胞分泌IL-8，现已证明它是人体内最强的中性粒细胞趋化因子，并可增加细胞表面白细胞粘附分子的表达，从而促使白细胞聚集，最终导致组织损伤。由此可见，这些细胞因子在软骨损伤中起着重要作用，有人甚至将它们直接注入动物的关节腔内制造骨关节炎模型。而骨、软骨细胞本身也参与了这一过程。雌激素或雄激素对这些细胞因子中的某一种或多种细胞因子具有直接抑制作用 ［12，13］ ，从而对软骨和骨起到保护作用。此外，性激素还可通过糖皮质激素的介导作用对炎症细胞因子产生间接抑制作用。内源性糖皮质激素是体内的重要抗炎及免疫抑制物质，它通过复杂的网络调节系统对多种炎症细胞因子产生抑制作用，包括IL-1、IL-6、TNF-α等。长期以来，临床医师一直将它用于OA关节的局部治疗，取得了满意的疗效。大量研究显示，性激素与免疫系统和内分泌系统中的下丘脑-垂体-肾上腺轴有密切关系，它们之间的相互作用可以影响糖皮质激素的生成。不仅如此，性激素对糖皮质激素的受体水平也有调节作用。因此，性激素对糖皮质激素的调节是多层次、多方面的。雌激素可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素，从而间接抑制炎症细胞因子的产生，对关节软骨起到保护作用。虽然雄激素不能通过上述机制提高糖皮质激素水平，但有研究显示，在人类，糖皮质激素、雄激素和孕激素受体具有高度同源性 ［14］ 。由此可推测，雄激素样类固醇激素有可能激活糖皮质激素受体而发挥糖皮质激素样作用。性激素和细胞因子间的相互作用还可以对破骨细胞产生明显影响。破骨细胞是导致OA病理变化的重要细胞成分，它能分泌多种炎症细胞因子、MMPS和其他酶类，引起软骨细胞及其基质、软骨下骨等结构降解和破坏。IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α可促进破骨细胞的形成;而雌激素和雄激素对破骨细胞则起相反作用。例如雌激素不仅对活化的破骨细胞有直接抑制作用，而且还可作用于成骨细胞和骨髓细胞，使其释放旁分泌产物，进而影响破骨细胞的形成 ［15］ ;而雄激素因为可以抑制IL-1和IL-6的产生，故对破骨细胞形成也有间接抑制作用。研究表明，雌激素还可促进破骨细胞凋亡 ［16］ 。由于性激素对破骨细胞有抑制作用，因此，它们对阻碍OA病程的发展具有积极的意义。
3.2 性激素与生长因子 与细胞因子不同，大部分生长因子都对OA具有保护作用。其中与之相关的有生长激素（growth hormone，GH）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、胰岛素样生长因子家族（insulin-like growth factors，IGFs）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板源生长因子（platelet derived growth facˉtor，PDGF）等，它们的作用机制十分复杂，各有特点。在TGF家族中，TGF-β对软骨细胞的代谢具有重要调节作用，已有研究证实，TGF-β共有5个亚型，其中在人类存在3个亚型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们在软骨细胞