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【摘要】 近年来研究发现白介素-6（interleukin-6，IL-6）在2型糖尿病和糖尿病肾病的发生发展中具有重要作用。IL-6水平升高可预示2型糖尿病的发生，IL-6干扰胰岛素受体信号转导而诱发胰岛素抵抗，也可直接损害胰岛B细胞，在2型糖尿病的发生中具有重要作用。IL-6损害肾小球和肾小管细胞，是糖尿病肾病发生发展的一个重要因素。
关键词 白介素-6 糖尿病 糖尿病肾病
IL-6是一种多功能的细胞因子，调节免疫应答、血细胞生成、组织损伤时的急性时相反应、炎症反应等。而2型糖尿病（type2diabetes mellitus，T2DM）是一种多基因遗传的复杂性疾病，其确切的发病机制尚不清楚。最近发现IL-6基因的异常表达及IL-6水平的升高与T2DM及糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发生发展有关。现将这方面的研究成果简要综述如下。
1 IL-6与T2DM
T2DM的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，但近年来研究发现炎症细胞因子、氧化应激等在T2DM的发生发展中具有重要作用，作为炎症反应的核心细胞因子，IL-6在T2DM发病机制中的作用备受关注。
1.1 T2DM是一种亚临床炎症性疾病 亚临床炎症是指在感染性和自身免疫性炎症水平以下的炎症，无红、肿、热、痛等局部和全身症状，炎性细胞因子如IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等升高，急性时相蛋白如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高。Pickup ［1］ 于1997年研究发现:T2DM伴有代谢综合征者，其IL-6及急性时相反应物（CRP、可的松、尿白蛋白排泄率）显著高于正常对照者，首次将T2DM和亚临床炎症联系起来。2001年美国的前瞻性、窠式病例对照研究发现 ［2］ :IL-6和CRP升高可预测T2DM的发生。他们测定27628例健康妇女基线时的IL-6和CRP，随访4年，随访期间发生糖尿病者（diabetes mellitus，DM）与无病对照者相比，在基线时IL-6、CRP明显升高（P<0.001），即便用肥胖、临床危险因素、空腹胰岛素水平等校正后仍可预示T2DM的发生。在各种人工合成的炎症模型中，急性时相反应需要IL-6和IL-1β的共同参与，IL-6和IL-1β共存能明显增加急性时相蛋白的表达。研究发现 ［3］ :IL-6和IL-1β的同时升高是T2DM发生的独立危险因素。2004年的前瞻性研究 ［4］ 也得出类似结论:对32826例健康女性随访10年，随访期间发生DM的737例作为病例组，基线时病例组的IL-6、CRP、肿瘤坏死因子受体-2明显高于无病对照组（P均<0.001）。葡萄糖耐量受损（impaired glucose tolerabce，IGT）和T2DM患者的IL-6也明显升高 ［5］ 。这些证据提示:T2DM是一种亚临床炎症性疾病，此炎症事件发生于T2DM的临床表现之前，并且伴随T2DM的病程发展。
1.2 IL-6在T2DM发生发展中的可能机制 遗传因素、吸烟、精神紧张、肥胖等均可造成氧化应激的增强，使氧自由基产生增多，促炎症转录因子———核因子κB（nuclear fac-tor-κB，NF-κB）激活。NF-κB的激活可诱导IL-6启动子，而使IL-6基因表达IL-6蛋白。过量的IL-6可通过干扰胰岛素受体（insulin receptor，IR）信号转导而诱发胰岛素抵抗。体内外实验表明:IL-6诱导小鼠的肝细胞和HepG2细胞表达细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）-3（SOCS是最近发现的蛋白家族，被筛选为细胞因子信号转导的负调控因子，尤其是JAK/STAT信号转导的抑制因子）。在HepG2细胞，SOCS-3是胰岛素受体信号转导的主要抑制物。SOCS-3可通过以下机制抑制胰岛素受体信号转导:（1）它降低胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化;（2）加速IRS-1的降解;（3）抑制磷脂酰肌醇脱酰酶激酶-3的亚单位P85与IRS-1的结合;（4）在体内HepG2细胞中，SOCS-3的异位表达可直接与IR结合，抑制IR自动磷酸化;（5）SOCS-3低表达时，它与IRS-1竞争结合IR的Tyr-960部位，这样使IRS磷酸化降低，从而抑制IR信号转导;（6）SOCS-3高表达时，它与IR其他部位结合，抑制IR的自动磷酸化 ［6］ 。Senn JJ等 ［7］ 的研究也表明:在小鼠肝细胞、人类肝癌细胞株、HepG2细胞中，IL-6能抑制IR信号转导和胰岛素发挥作用，表现为:（1）抑制依赖胰岛素的AKT的激活（在介导胰岛素下游代谢活动中非常重要）;（2）降低胰岛素诱导的糖原合成。同时，由于IL-6抑制胰岛素受体信号转导，妨碍胰岛素发挥作用，从而使胰岛素的抗感染作用减弱，反过来加重炎症反应。另一方面，炎性细胞 因子IL-6长期过度分泌，可导致胰岛B细胞分泌功能受损。DM发生后，由于高血糖的作用，葡萄糖自身氧化、蛋白质非酶糖基化增强，多元醇通路激活，抗氧化系统清除能力减弱，导致脂质过氧化增强与氧自由基产生增多，致使氧化应激增强，进一步加重炎症反应，使IL-6产生更多。同时，高血糖也可促进胰岛细胞分泌IL-6，大量的IL-6可促进B淋巴细胞分化，产生过量的IgG，该作用和其他细胞因子产生的细胞毒作用结合，可引致胰岛B细胞凋亡。
1.3 IL-6基因多态性与T2DM 分子遗传学研究也显示:IL-6基因多态性与T2DM的发病有关。对124例芬兰健康人研究发现:IL-6-C-174C基因型携带者与携带等位基因G的个体相比，其基础代谢率降低8%;葡萄糖摄取率降低，并且氧化和非氧化葡萄糖利用率都明显地受IL-6启动子多态性的影响。IL-6-C-176-C基因型降低能量消耗及胰岛素敏感性，导致机体肥胖，从而增加患T2DM的风险 ［8］ 。在芬兰，对490例超重的IGT患者研究发现:同时携带TNF-α-308A等位基因和IL-6-C-174C基因型者，从IGT转化成T2DM的风险增加2.2倍 ［9］ 。
2 IL-6与DN的发生发展
2.1 IL-6与DN的肾小球损害 在T2DM并发DN患者中，血和尿中的IL-6均升高，微量蛋白尿和临床蛋白尿组血IL-6明显高于无蛋白尿组（P<0.05） ［10］ 。T2DM患者中，血中IL-6浓度随肾脏病变严重程度的增加而增加［11］ 。肾小球系膜细胞可产生IL-6，而IL-6能调控肾小球系膜细胞的有丝分裂，促进该细胞增殖并产生和释放前列腺素，引起肾小球微血管病变，在DN早期和中期肾小球滤过率增高中起重要作用 ［12］ 。通过旁分泌或自分泌，IL-6与系膜细胞上的IL-6受体结合，刺激肾小球系膜的增殖和细胞外基质的产生，使肾小球滤过膜增厚。Radeke等 ［13］ 研究发现，IL-6能刺激系膜产生氧自由基，从而使过氧化脂质代谢产物增多，造成细胞内膜损伤。
IL-6能刺激肾小球毛细血管附近的间质细胞合成与释放胶质酶和其他细胞外蛋白酶，引起糖蛋白降解，在基底膜处带负电荷的糖蛋白的降解，会导致血浆中带负电荷的蛋白质渗漏。这在蛋白尿和DN的发生中具有一定意义。IL-6在肾小球毛细血管内皮细胞上发挥作用，通过合成黏附分子和化学诱导剂，提高白细胞的杀伤吞噬能力，增加毛细血管通透性，从而导致糖尿病的微量白蛋白尿的发生 ［14］ 。
2.2 IL-6与DN的肾小管损害 糖尿病有微量蛋白尿的患者中，仅1/3出现典型的肾小球病变，1/3患者肾结构正常，1/3患者无肾小球改变而只是不相称的严重的肾小管间质损害。这就表明肾脏病理改变只能部分用肾小球病变解释，甚至在无肾小球性蛋白尿时，肾小管已出现损害。糖尿病出现高血糖时，肾小管细胞是直接受攻击的靶细胞，肾小管细胞吸收葡萄糖不依赖胰岛素，这就使肾小管细胞间质葡萄糖浓度与血浆葡萄糖浓度直接相关。细胞间质高糖引起糖化蛋白终末产物（advanced glycation end products，AGEs）产生增多，尤其是羧甲基赖氨酸（carboxymethyllysine，CML）修饰蛋白，随之发生对氧化还原作用敏感的转录因子NF-κB的激活 ［15］ ，NF-κB激活引起细胞因子IL-6的表达。糖尿病时，AGEs如CML可直接把肾小管系统作为攻击的靶器官，而肾小管尤其是近端小管处在高AGEs的包围之中:暴露在肾小球滤液之中，其中有大量的AGEs，肾小管周围的毛细血管中含AGEs也较高。并且，近端小管是AGEs重吸收和降解的地方，所以AGEs在DN中起重要作用。最近一项研究结果显示 ［16］ :在尿沉渣中，正常对照组无近曲小管上皮细胞，而糖尿病组有近曲小管上皮细胞，并且在其核心区域可提取到激活的NF-κB，而在NF-κBP65抗原染色阳性的细胞中，IL-6抗原染色也是阳性。在肾脏中也检测到NF-κB的强表达。在体外培养的近曲小管细胞中，CML是NF-κB激活强有力的诱导剂，随着NF-κB的激活，IL-6释放入悬液中的量也增多。这就提示，依赖NF-κB激活的IL-6升高在肾小管损害中可能具有重要作用。
2.3 IL-6基因多态性与DN 日本学者研究发现 ［16］ :T2DM患者大量蛋白尿组与正常蛋白尿组相比，IL-6-634G/G和-634*G等位基因的频率差异有显著性，大量蛋白尿组-634G/G基因型和携带-634*G等位基因者明显增多。多元回归分析显示:IL-6-634C/G基因多态性是T2DM肾脏病变恶化的相关变量。因此，IL-6启动子区域（-634C/G）的基因多态性与T2DM患者DN的进展相关，部分提示DN的进展有一定的遗传易感性。
综上所述，IL-6在T2DM和DN的发生发展中具有重要作用，深入开展对IL-6及其基因多态性的研究，将有助于对T2DM及DN发病机制的认识。
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（编辑海 天）
* 基金项目:云南省教育厅基金资助项目（编号:04Z021C）
作者单位:650032云南昆明医学院第一附属医院糖尿病科