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流感是流感病毒引起的急性呼吸道传染病。在历史上，曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的流感流行最为严重，其死亡人数达到2000多万，且死亡者多数为15～45岁的青壮年。目前，流感的威胁依然存在，据统计，全世界平均每年有50～100万人死于流感。WHO早在1948年就已启动了流感计划，并已经在全世界83个国家建立了111个国家研究中心和4个协作中心，对流感病毒进行样本收集、检测和研究。尽管如此，科学家们仍然希望用5年时间投入4500万美元建立一个全球实验室来研究流感。由此可见，流感作为一种病毒性传染病不仅严重威胁着公众健康，而且给国家和社会也带来了沉重的经济负担。
人禽流感（human avian influenza,HAI）是由禽甲型流感病毒某些亚型的毒株引起的急性呼吸道传染病。禽流感即是人们熟知的鸡瘟（fow plague）。1959年首先从病鸡中分离出病毒H5N1；1977年5月香港1例3岁儿童，死于不明原因的多脏器功能衰竭，同年8月经美国疾控中心和世界卫生组织荷兰鹿特丹国家流感中心鉴定为禽甲型流感病毒H5N1，致使人类流感。这是世界上首次证实禽甲型流感病毒H5N1感染人类。
流感病毒属正粘科病毒（Orthomyxoviridae），是一类对黏蛋白具有特殊亲和性的RNA病毒。根据病毒抗原所在部位不同分为内部抗原和外层抗原两类；内部抗原的核心为单链核糖核酸蛋白；外层抗原为糖蛋白，包括血凝素（Hemagglutinin,HA）和神经氨酸酶（Neuramindase,NA）。根据其抗原性质不同，流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）型；又将其病毒分为若干亚型（H1～H15，N1～N9）。外层抗原常常发生变异。从流感流行的历史资料分析，乙型和丙型流感病毒抗原性比较稳定；甲型流感病毒的表面抗原HA和NA则较易发生变异。目前，在人群中流行的流感病毒亚型为H1N1和H3N2。甲型流感病毒除感染人外，还可感染禽类、猪、马、海洋哺乳动物等，感染人的禽流感亚型主要为H5N1、H9N2、H7N7；其中H5N1和H9N2为高致病性病毒，尤其是H5N1儿童感染者病情较重，病死率较高。近来我国周边国家如越南、泰国、柬埔寨、日本、韩国等相继发生禽流感。截至2004年2月18日越南已有22人被确诊为禽流感患者，其中15人已死亡，病死率68%；泰国也已确诊有9人患有禽流感，且有7人死亡，病死率78%；2004年1月23日我国广西隆安县丁当镇发生禽流感以来，湖北、湖南、甘肃、新疆等十多个省市自治区相继发生禽流感。至2004年3月16日全国49起高致病性禽流感疫情已全部扑灭，也未发现一例人禽流感染患者。但今年来世界范围内禽流感的大面积流行又给我国及全球提出了严峻的考验。目前流感及禽流感的预防和治疗已备受人们关注，现就流感和禽流感的药物治疗文献资料作一介绍。
1 抗流感病毒化学药物
目前，正式上市的抗流感药物大体分为两类：（1）以20世纪60年代中期发现的金刚烷胺（amantadine）为代表，只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，属于离子通道阻断剂；（2）神经氨酸酶抑制剂，对甲型和乙型流感病毒均有效。另外，还有一些以流感病毒复制过程的不同环节为靶点的药物，正处于实验室研究或临床试验阶段。
禽流感属于甲型流感病毒，所有抗流感病毒药物均可用于抗禽流感病毒，美国疾病预防与控制中心推荐使用离子通道阻断剂：金刚烷胺及金刚乙胺；及神经氨酸酶抑制剂：奥塞米韦（达菲）、扎那米韦，用于禽流感的防治。
1.1 离子通道阻断剂 此类药物以流感病毒基质蛋白-2为作用靶点，通过阻断H+通道来抑制流感病毒复制，所以被称为离子通道阻断剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺(rimantadine）。在流感病毒感染细胞早期，病毒吸附到细胞表面含唾液酸的糖蛋白受体上，通过受体介导的内吞作用进入细胞，形成核内体（endosome）。此时，基质蛋白-2被激活并打开，H+进入病毒内使pH降低，核内体的酸化引起HA构象变化，介导病毒包膜与核内体膜融合。同时，病毒颗粒内也发生酸化，导致病毒核衣壳与基质蛋白-2之间解离，为病毒基因组进入感染细胞核提供了必要条件。在病毒感染细胞晚期，基质蛋白-2的H+通道活性可以升高高尔基复合体内的H+浓度，使流感病毒膜蛋白HA形成高pH构象，从而使新生的病毒具有感染性。
离子通道阻断剂金刚烷胺（1966年上市）及其衍生物金刚乙胺（1987年上市）有抗流感病毒作用。从正式获准上市至今，金刚烷胺和金刚乙胺已在临床应用多年。金刚烷胺对流感样病（ILI）和甲型流感的保护率分别为25%和61%，并用能够使发热持续时间减少1天，金刚乙胺与金刚烷胺有相似的疗效。同时，研究结果显示，金刚烷胺和金刚乙胺均可引起明显的胃肠道不良反应。金刚烷胺与金刚乙胺相比，产生中枢神经毒副作用和学习能力减退更为常见。低浓度时能特异性抑制甲型流感病毒，其作用机制是通过阻止病毒脱衣壳及其核酸释放，从而抑制病毒的复制和增殖，高浓度也可抑制乙型流感病毒；口服几乎全部吸收，约4～6h达到血浆峰浓度，口服200mg，4～7日达稳定血药浓度在0.4～0.9mg/L，口服用药后呼吸道分泌物水平接近血浆浓度，90%从尿排出，肾功能正常、年轻健康人t1/2为11.8h；60～75岁老年人t1/2为28.9h；不良反应主要是少数病人服药后出现嗜睡、眩晕、抑郁、食欲减退等，亦可出现皮肤青斑、踝部水肿。老年患者耐受性低可出现幻觉、谵妄、精神病、脑动脉硬化、癫痫。哺乳妇女慎用；可致畸胎，孕妇禁用；肾功能不全者酌减量。与抗精神病药吩噻嗪类、抗抑郁药、安定合用，可增强中枢神经系统不良反应。另外，此类药物容易产生耐药和交叉耐药，这与基质蛋白-2基因序列中单个核苷酸发生突变有关。最近发现流感病毒可以通过增大离子通道口径的办法，使药物虽然能够与基质蛋白-2结合却不能完全封闭离子转运，从而产生耐药性。
吗啉双胍（病毒灵）为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等RNA型病毒均有作用；口服易吸收，排泄较快。目前盐酸吗啉双胍的产量占我国抗病毒药总量的80%，是最常用的抗病毒药物，用以防治由流感病毒引起的上呼吸道感染，因气候变化引起的流行性感冒以及腺病毒引起的咽喉结膜炎等。不良反应是个别患者有食欲不振感。
利巴韦林（三氮唑核苷、病毒唑）为广谱抗病毒药，体外具有抑制流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲肝病毒等作用，药物进入被病毒感染的细胞迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸减少，阻碍病毒RNA和蛋白质合成，使病毒复制和传播受抑，对呼吸道合胞病毒也具有免疫作用与中和抗体作用。口服迅速吸收，口服后1.5h达血药浓度峰值（Cmax为1～2mg/L），生物利用度为45%，小儿每日以面罩吸药2.5h共3天，平均血药峰浓度为0.2mg/L，每日吸药20h共5天，平均血药峰浓度为1.7mg/L，与血浆蛋白几乎不结合，药物在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度，药物进入红细胞内蓄积量大，蓄积时间长，长期用药后脑脊液内药物浓度可达同期血药浓度的67%，血清消除半衰期（ t1/2）约为0.5～2h，可透过胎盘进入乳汁。药物在肝内代谢经肾排泄，72～80h尿排泄率为30%～55%，72h粪便排泄率约15%。常见不良反应如贫血、乏力等，停药后即消失；偶见有不良反应有头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，并可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降，大剂量可导致心脏损害，对有慢性阻塞性肺疾病或咳嗽可致呼吸困难、胸痛等。孕妇禁用，肝功能异常者慎用，与齐多夫定共同作用有拮抗作用。
1.2 神经氨酸酶抑制剂 NA是流感病毒包膜上重要的糖蛋白，由4个亚基组成四聚体。NA在流感病毒复制和传播中发挥重要作用，并且其活性中心的氨基酸组成高度保守。NA抑制剂对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。因此，以NA为靶点开发选择性抑制剂具有非常重要的意义，它们能够与病毒的NA特异性结合，阻断该酶的活性，使病毒不能轻易地从感染细胞表面释放，促进病毒凝集，阻止病毒进一步扩散，从而发挥抗流感作用。
扎那米韦和奥塞米韦已经在临床应用中显示了良好的治疗作用。最近的一些临床试验结果表明，与安慰剂相比，扎那米韦和奥塞米韦可以显著地减少流感急性症状的持续时间1～2.5天（依不同亚型而异），使并发症发生率降低50%～70%，使患者提前1～3天恢复正常活动能力。并且，多数试验显示，发病后越早给药，治疗效果越明显。扎那米韦于1999年由美国FDA和欧洲药品管理委员会批准用于禽流感。奥司他韦为新型抗流感病毒药物，对禽流感病毒H5N1和H9N2均有抑制作用，口服1～2h后可在胃肠道完全吸收并转化为活性代谢产物奥塞米韦羧酸盐，口服绝对生物利用度为75%，不受饱食影响，奥塞米韦羧酸盐分布容积为25L，近似于体内水分的总容积，分布于胃肠道、泌尿器官和肺部等，与血浆蛋白结合率为64.2%，奥塞米韦5%以原形排出，65%以上以奥塞米韦羧酸盐形式由尿出，奥塞米韦体内浓度达到峰位水平后迅速下降，其半衰期为2～4h，而奥塞米韦羧酸盐半衰期为8～10h，临床观察性别、种族、体重与药代动力学无关。不良反应有恶心、呕吐、失眠、支气管炎等；但在首次剂量后1～2h内逐渐消失，禁用于对该药过敏者。与离子通道阻断剂相类似，由于NA抑制剂在人群中的广泛应用，使得流感病毒产生了一定程度的耐药性。体外实验结果表明，NA和HA均能影响病毒对此类药物的易感性。病毒NA主要通过其活性位点中单个氨基醛残基的改变产生耐药性，而HA则通过其受体结合位点处氨基酸的组成、寡糖链的位置和数量等因素的改变来影响病毒的易感性。由于病毒耐药机制的复杂性和实验条件的限制，对于这方面的研究还有待深入。披拉米韦（Peramivir）于2002年3月完成Ⅲ期临床试验。
2 具有直接抗病毒作用的单味中药
该类药物大多数为清热解毒类中药，所含成分复杂，其中多数含黄酮或类黄酮类物质，该物质可以抑制流感病毒唾液酸酶的活性和抑制膜融合作用。
2.1 连翘 连翘抗病毒作用明显，其种子挥发油乳剂鸡胚内（药物浓度为1/32）和鸡胚外进行抗亚洲甲型流感病毒作用试验，结果表明连翘种子挥发油乳剂对京科68-1株病毒在感染同时给药显示作用，对仙台株病毒感染同时给药和感染前给药都能显示作用，对所试的两种病毒的抗病毒效价为1/6553。
2.2 金银花 金银花所含成分有绿原酸、异绿原酸、黄酮化合物、芳樟醇、双花醇等。双花（金银花）喷雾剂体内抗病毒实验表明，其大小剂量对小鼠流感病毒性肺炎有明显抑制作用，大剂量［11.4g/（kg·d）］对小鼠肺内流感病毒增殖有显著抑制作用。
2.3 野菊花 本品为常用的抗菌抗病毒药具有较强的抗流感病毒活性。细胞培养试验证明，野菊花水提物1∶1024，挥发油1∶8190即可抑制10TCID由流感病毒（A3/汉防/359/95）引起的CPE。
2.4 黄连 黄连抗流感病毒效果显著，其煎剂50%浓度0.1ml/蛋鸡胚法试验表明对流感病毒PR8株、甲型流感病毒56-S8株、亚甲型病毒FM1株、乙型流感病毒Lee株、丙型流感病毒1233株均有抑制作用。
2.5 黄芩 研究表明，黄芩的浸制剂与煎剂对流感病毒PR8株与亚洲甲型流感病毒有一定的抑制作用。从黄芩根中分离出的5，7，4′-三羟基-8-甲氧基黄酮300ml对流感病毒唾液酸酶活性的抑制率为50%，对小鼠肝的唾液酸酶几乎没有抑制作用，IC50为55μmol,比已知的唾液酸酶抑制剂2，3-去氧-2-去氧-N乙酰神经酸的作用强4倍。体内实验和体外实验均表明5，7，4′-三羟基-8-甲氧基黄酮有明显的抗病毒作用，0.33μmol的5，7，4′-三羟基-8-甲氧基黄酮对流感病毒A/PR/8/34有强烈的抑制作用，可抑制鸡胚尿囊袋中病毒的复制。
2.6 大青叶 第二军医大学药学院选择15种不同种质的板蓝根和大青叶，对其抗病毒作用进行了系统研究。他们选择了较常见的甲型流感病毒（A1京防86-1EC4/2/70），采用鸡胚法，用血凝实验进行检测。结果表明，15个种质的板蓝根中，在对流感病毒的直接、治疗和预防作用上的有效率分别为100%、60%、67%，其中5个种质的板蓝根在3种作用上对流感病毒均有效；大青叶对流感病毒的直接、治疗和预防作用上的有效率分别为87%、87%、40%，其中6个种质的大青叶在3种作用上对流感病毒有效。
2.7 鱼腥草 鱼腥草及其非挥发性成分具有抗病毒作用。鱼腥草提取物4g（生药）/ml，灌胃及滴鼻给药对副流感病毒感染小鼠均有明显预防保护作用，鱼腥草煎剂1∶10剂量对流感病毒亚洲甲型京科68-1株有抑制作用，并能延缓孤儿病毒E-CHO11的致细胞病变作用。鱼腥草以乙醇提取得到几个非挥发性成分，其中鱼腥草素Ⅲ对流感病毒FM1感染小鼠有预防保护作用。对EMC和HSV Ⅱ作用不明显，合成鱼腥草素的衍生物亦有较强的抗病毒作用。新鲜的鱼腥草植物制备得水蒸气蒸馏物对单纯疱疹Ⅰ型病毒、流感病毒和人体免疫缺陷Ⅰ型病毒（HIV-1）有直接抑制活性，且无细胞毒性。鱼腥草蒸馏物3个主要成分—甲基正壬基酮、丹桂醛和辛酸也能使HSV-1、流感病毒和HIV-1失活。体外实验显示鱼腥草抗病毒作用的有效成分为其挥发油中的非挥发部分，作用机制是通过干扰病毒包膜而杀灭具包膜的病毒。
3 具有间接抗病毒作用的单味中药
3.1 黄芪 化学成分主要含多糖、三萜皂苷、黄桐、生物碱等。黄芪主要通过调节机体的免疫功能而达到间接抗流感病毒作用，表现在多个方面，如增加外周血中多核白细胞的数量，加强单核巨噬细胞系统功能，增强自然杀伤细胞（NKC）和LAK细胞活性，对细胞免疫功能的双相调节，增强体液免疫，对补体系统的影响，诱生干扰素等细胞因子。
3.2 人参 人参的药理作用很多，其中对免疫系统的作用主要表现在两个方面：一是免疫调节效应，人参皂苷和人参多糖对正常动物的吞噬功能有刺激作用，可促进干扰素的产生；二是免疫生物学效应，人参皂苷对小鼠的实验性免疫抑制有拮抗作用，可使其受抑制的免疫功能得到不同程度的恢复，包括产生抗体、细胞免疫能力和细胞因子的生产等。人参皂苷、多糖等的免疫效应是多方面的，既有调节细胞及细胞因子的功能，又表现众多的免疫生物学效应，两者可能密切相关。由于人参调节免疫功能强，故临床上常用其治疗感染性疾病和白细胞减少症等。
4 具有综合抗病毒作用的复方或中成药
4.1 银翘散 白刚等用散粗末（煮散用法）治风热感冒（流感为主）1150例，表明治疗流感效果显著，为治疗流感的常用方药。对银翘散进一步研究表明，其抗流感病毒有效部位群（EFY）中主要有效部分为黄酮类物质。通过对各单味药相应部位总黄酮测定，该方中的9号药对EEY均有不同程度的贡献，其中以连翘、薄荷、荆芥和金银花贡献为大。
4.2 葛根汤 葛根汤自古以来一直用于治疗流感。英国学者Kurokawa M给小鼠经鼻腔内接种流感病毒，葛根汤口服给药。结果发现，葛根汤可推迟小鼠体重下降，促进下降的体重提前恢复正常，拮抗肺的变性并具解热作用。进一步研究表明，葛根汤是通过调节机体抗流感感染的免疫病理反应而间接作用于病毒的复制，并不直接抑制流感病毒在小鼠肺内的增殖。它可增强干扰素的活性，抑制白细胞介素-1α(IL-1α）的产生，而IL-1α作为一种内源性的致热源只在小鼠流感的早期由肺部的细胞炎性浸润而产生。由于IL-1α只在流感病毒感染的早期大量产生，故应该在流感早期服用葛根汤，以达到快速诱生干扰素抑制病毒颗粒、降低IL-1α水平而控制机体对流感病毒感染之后所表现的异常亢进的病理反应。值得注意的是，葛根汤不能增强机体恢复期的免疫系统功能，所以不适宜于体质虚弱的人。
4.3 其他 吴风英等报道流感浓煎剂（大青叶2kg，板蓝根2kg，连翘1kg，拳参1kg，制成水煎剂4000ml）对流感具有很好的治疗作用，能加快症状缓解，缩短病程，退热效果明显，出现症状后及时服药，一般连续服药3～4天就可痊愈。汪永红等研究报道中药退热微型灌剂（由黄芩、柴胡、细辛等组成）在7～27mg/ml浓度下对流感病毒A3型、副流感病毒2型等有抑制作用，在1.8～3.6g/kg剂量下对FM1感染小鼠有减轻肺损伤和减少死亡率的作用。乔学军用葛根芩连汤加味（粉葛根、黄芩、黄连、滑石、炙甘草、木香、生白芍）治疗小儿流感高热80例，取得满意疗效。邓学龙等对病毒宁滴剂（由柴胡、甘草等组成）的抗病毒作用进行了体外实验研究，结果表明该药在20g/L剂量对7种呼吸道病毒均有明显的抑制病毒致细胞病变作用，在100g/L剂量时对流感病毒引起的小鼠肺炎有明显的抑制作用，200g/L、100g/L组能抑制流感病毒增殖，200g/L浓度能延长流感病毒感染的小鼠生存时间。王冬梅等采用鸡胚培养术，证实清热宁冲剂（由黄芩、柴胡、大黄等组成的复方制剂）具有明显抑制流感病毒甲3型作用，且作用强度强于抗病毒口服液。李荣生等研究全国著名中医孟澍江教授的经验方肺毒清颗粒（由柴胡、僵蚕、苏叶、蝉衣、连翘等组成）的抗病毒作用，结果显示，该药在7.0g/kg、21.0g/kg、42.0g/kg剂量组对甲型流感病毒A/PR/8/34（H1N1）感染小鼠死亡具有明显的保护作用，并能降低H1N1病毒感染小鼠肺指数，肺指数抑制率为26%、30%、31%。王胜春等研究报道柴胡与黄芩配伍能显著抑制鸡胚内流感病毒，降低小鼠肺炎病毒所致小鼠肺指数增高和死亡率。
由于中药和中成药作用的非特异性，参照中医治疗流感及风湿肺热病进行辨证论治的要求，以清热、解毒、化湿、扶正祛邪为治疗原则。清热解毒类中药可选用抗病毒颗粒剂（口服液）、双黄连口服液（粉针剂）、清热解毒颗粒剂（口服液）、板蓝根冲剂等；退热类中药则可选用瓜霜退热灵胶囊、新雪颗粒剂等。另外，亦可根据病情选用中药饮片煎煮成汤剂进行对症治疗。
目前已筛选出250种具有抗病毒作用的中药，而抗病毒机理与其所含成分有关，例如生物碱类中花椒碱能抑制逆转录酶；苷类、葡萄糖苷能使Sendai病毒M蛋白发生变异，形成无完整性、无感染性病毒颗粒；蛋白质、多肽类能损伤核糖蛋白、抑制蛋白质合成、阻止病毒侵入；有机酸类阻止包膜病毒的特异性吸附；酚、醛、酯、内酯类阻止病毒进入细胞核等。从中药提取物中对高致病毒H5N1的筛选，寻找出新型高效抗人禽流感病毒药物是有可能的，其前景将是很好的。
5 开发中的抗流感病毒药物
5.1 以血凝素为靶点的抗流感药物 HA是位于流感病毒表面的一个重要糖蛋白，在转录后首先表达为无活性的前体HAO，然后经过蛋白酶催化水解为两个有活性的多肽亚单位HA1和HA2。实验证实，HA1介导病毒与感染细胞受体上唾液酸之间的吸附作用；HA2引导病毒包膜和核内体膜的融合。目前，以HA1和HA2为靶点，已经发现了一些有抗流感病毒活性的化合物。如流感病毒吸附抑制剂，研究人员通过多种方法设计合成了二价和多价唾液酸类似物（包括唾液酸糖苷脂质体、唾液酸糖苷多聚物和树突状唾液酸类似物）；细胞-病毒膜融合抑制剂，目前文献报道的流感病毒膜融合抑制剂多数是通过抑制低pH诱导的HA构象变化发挥抗病毒作用，其中代表性药物是Stachyflin。
5.2 普可那利（pleconaril,SR63843） 该药可抑制流感病毒脱壳，由美国Sanoft Phormaceitcal公司作为应用于病毒性呼吸道感染和病毒性脑膜炎药物进行Ⅲ期临床试验。
5.3 阿比多尔（ Arbidol） 能通过诱导干扰素，增强免疫功能，对抗流感病毒，也称干扰素激动剂，是一种作用机制完成不同的抗流感病毒药，用于对甲型、乙型流感和其他呼吸道病毒感染的防治，还具有活化巨噬细胞的作用。
5.4 基因生化药物 反义寡核苷酸（ODN），脂质体包裹的硫代膦酸酯类反义寡核苷酸（S-ODN）脉注射给甲型流感病毒感染的小鼠，结果显示，针对流感病毒PB2-AUG的一段寡核苷酸显著地延长了小鼠的平均存活时间，提高了存活率，并具有剂量依赖性，为ODN在流感治疗中的应用带来了新的希望。RNA干扰（RNA interference,RNAi）作为抑制流感病毒感染的理想方法，可以同时抑制一个或多个病毒基因片段，从而更好地防止耐药病毒的产生，病毒颗粒RNA和互补RNA均可以作为小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）作用的靶点。因此与ODN相比，siRNA的抗流感病毒作用更为有效和持久。
由于流感、禽流感属于自限性疾病，因此药物防治的目的在于缓解症状、缩短病程、防治并发症。其措施是抗病毒药的病源治疗、对症治疗和并发症的治疗。抗病毒治疗是用金刚烷胺、利巴韦林、奥司他韦等抗病毒药物；对症治疗可用解热镇痛药、止咳药和补液等，如用阿司匹林、可待因等；对有炎症的并发症可用青霉素、头孢菌素等抗菌消炎药。虽然全国各地和世界范围内都出台了预防禽流感大流行的应急预案。但由于流感病毒的抗原变异能力强，加之个体免疫力的不同，疫苗的保护率并不高，并且，疫苗只对已知的流感病毒亚型有预防作用，而对于由抗原性漂移或抗原性转换所产生的新型流感病毒无效。因此，抗流感病毒药物研究显得更加重要和紧迫。
(编辑：宋 青）
作者单位： 310051 浙江杭州，武警杭州医院