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【摘要】 临床胰岛移植为糖尿病的治疗带来新的希望和研究热潮，国际胰岛移植机构以Edmonton方案为基础，开展长达五年的多中心疗效观察，本文根据上述最新研究结果，针对胰岛移植的临床应用价值、尚存问题及展望进行综述。
【关键词】 胰岛移植；免疫抑制；效价比；糖尿病
进入2000年，以Edmonton方案为代表的临床胰岛移植（clinical islet transplantation,CIT）开创了移植史的新纪元，其中胰岛提取方法的改进和新型免疫抑制剂的应用成为令人瞩目的成功关键［1］。之后，Immune Tolerance Network（ITN）据此为基础，开展多中心长程疗效观察，随着五年研究结果的公布，胰岛移植作为治疗1型糖尿病（DM）的新方法，亦喜亦忧，笔者谈谈对该主题的粗略认识［2，3］。
1 胰岛移植所解决的临床实际问题
通过多例临床资料已经证明，对伴有感知障碍性低血糖的1型DM，胰岛移植确实能起到稳定血糖，缓解低血糖发作，挽救生命的作用［2,3］。Edmond等［2］的研究显示，80％的1型DM在移植后可检测到血C-肽，但长期随访发现达到胰岛素非依赖的比例低，仅占10％左右，且维持时间短，平均脱离胰岛素的期限为15个月。在观察指标中，成功移植者HbA1c显著改善，低血糖分数和血糖波动指数明显好转［3］。有意义的研究发现，移植后胰高糖素的反应性亦明显提高［4］。此外，移植成败并不加重胰岛素抵抗程度［2］。
2 胰岛移植对糖尿病并发症转归的利与弊
胰岛移植对DM并发症的影响各有不同。来自米兰移植中心的研究显示，胰岛移植可促使肾移植成功率和移植物存活率大为提高［5］。IT可使50％（4/8）DM患者在移植后一年内神经病变显著改善［6］。此外，IT还能降低DM心血管疾病的死亡率，减缓颈动脉中膜厚度，增加心脏射血分数以及降低心、脑利钠素水平，对延缓大血管并发症起到益处［7］。而另有研究发现［2］，IT对防治DM视网膜病变（DR）似未带来福音，部分患者在胰岛移植短期内DR进行性加重，甚至需要接受视网膜激光电凝治疗或玻璃体切割术，其确切原因和机制尚未明了。
3 免疫抑制剂应用的效价比
临床胰岛移植过程中免疫抑制剂应用的效价比一直是多有争议的问题。归纳起来，免疫抑制（immunological suppression,IS）主要和以下方面密不可分［1,8,9］：（1）IS与胰岛寿命的关系；（2）IS对患者的影响。其中矛盾之处贯穿于胰岛移植的全过程，取舍难断。首先，在无免疫抑制剂保护状态下，移植胰岛在宿主体内可出现快速排异反应，遭受免疫攻击而失活。而长期IS又是引起供体胰岛进行性功能衰竭、导致继发失效的重要原因之一。其次，虽然Edmond方案［1］摒弃传统的免疫抑制剂―糖皮质激素，采用新的预防免疫排斥药物组合（雷帕霉素＋他克莫司＋塞尼哌），极大地提高了胰岛移植的成功率，但通过5年随访发现［2］，50%以上患者出现口腔溃疡、腹泻、痤疮、水肿、蛋白尿等症状。因长期接受IS，需要使用降压药物（6％→42％）和调脂药物（23％→83％）者显著增多，此外，女性卵巢囊肿发生率亦明显升高［2］。以上诸多不良反应不仅给患者带来躯体痛苦，增加经济负担，还造成患者不耐受，严重影响生活质量。肾－胰岛联合移植（kidney-islet transplantation，KIT）不仅可提高胰岛移植成功率，更为重要的是，其“兼二有之”的免疫抑制方案实为增加了IS的性价，值得尝试［7］。
4 突破困难，迎接挑战
目前，胰岛移植领域主要存在以下问题和困惑：（1）供体短缺，移植所需胰岛数量多（>11 000 IEQ/kg体重）；（2）移植物在宿主体内难以长期存活，患者不易获得胰岛素非依赖状态；（3）免疫抑制现存的若干问题等。针对以上状况，人们拭目以待，迎接挑战：（1）完善胰岛提取分离方法，减少实验室阶段的胰岛损失。已有研究通过改进供体胰腺预处理过程，如Two-Layer［10］以及蛋白酶抑制剂预灌注［11］等方法对提高供体质量作出了贡献。最近，某些移植中心用烟碱孵育胰岛或采用新鲜胰岛进行移植可望提高胰岛活力，增加IT成功率［12］。（2）积极改进免疫抑制方案，突破免疫排斥屏障。与异体胰岛移植相比，自体移植所需胰岛数量少，远期效果满意，提示免疫排斥和免疫抑制剂的使用是目前影响胰岛移植质量的主要障碍，其中1型DM自体免疫紊乱的内环境基础、宿主对移植物的急和（或）慢性排斥反应以及免疫抑制剂对供体胰岛的内在毒性皆是导致上述问题的诸多重要因素。目前，MHC组织配型是否明显有助于IT还值得探讨［13］，但是免疫抑制方案的革新却对IT成功起着重要作用。例如，肿瘤坏死因子－α阻断剂（TNF-α blocker）可显著提高IT患者胰岛素非依赖率［14］。新近又发现，与IL-6、TNF-α、IFN-γ等炎症因子相比，IL-1对IT免疫排斥影响更大，阻断这一因子是否能显著改善胰岛移植过程中的免疫排斥问题还有待证实［15］。另外，寻求新的胰岛移植途径，如微囊化大网膜移植等方法无疑为胰岛移植提供了新思路［16］。
总之，IT作为新兴的微器官移植方法，虽令人不尽满意，相信随着科学研究和临床实践的不断深入，它必将走出低谷，迎来成功和光明。
【参考文献】
1 Shapiro AM,Lakey JR,Ryan EA,et al.Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med,2000,343:230-238.
2 Edmond AR,Breay WP,Peter AS,et al. Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes,2005,54:2060-2069.
3 Warnock GL,Meloche RM,Thompson D,et al. Improved human pancreatic islet isolation for a prospective cohort study of islet transplantation vs best medical therapy in type 1 diabetes mellitus. Arch Surg,2005,140:735-744.
4 Rickels MR,Schutta MH,Mueller R,et al. Islet cell hormonal responses to hypoglycemia after human islet transplantation for type 1 diabetes. Diabetes,2005,54: 3205-3211.
5 Fiorina P,Folli F,Zerbini G,et al. Islet transplantation is associated with improvement of renal function among uremic patients with type 1 diabetes mellitus and kidney transplants. J Am Soc Nephrol,2003,14:2150-2158.
6 Lee TC,Barshes NR,O’Mahony CA,et al. The effect of pancreatic islet transplantation on progression of diabetic retinopathy and neuropathy. Transplant Proc,2005,37:2263-2265.
7 Fiorina P，Gremizzi C,Maffi P,et al. Islet transplantation is associated with an improvement of cardiovascular function in type 1 diabetic kidney transplant patients. Diabetes Care,2005,28:1358-1365.
8 Johansson H,Lukinius A,Moberg L,et al. Tissue factor produced by the endocrine cells of the islets of Langerhans is associated with negative outcome of clinical islet transplantation. Diabetes,2005,54:1755-1762.
9 Hsu BR,Fu SH,Ku KW,et al. Enhancing islet engraftment with rosiglitazone. Transplant Proc,2005,37:245-247.
10 Tanaka T,Suzuki Y,Tanioka Y,et al. Possibility of islet transplantation from a nonheartbeating donor pancreas resuscitated by the two-layer method. Transplantation,2005,80:738-742.
11 O’Gorman D,Kin T,Murdoch T,et al. The standardization of pancreatic donors for islet isolation. Transplantation,2005,80:801-806.
12 Moberg L,Oisson A,Berne C,et al. Nicotinamide inhibits tissue factor expression in isolated human pancreatic islets: implications for clinical islet transplantation. Transplantation,2003,76:1285-1288.
13 Kupfer TM,Crawford ML,Pham K,et al. MHC-mismathched islet allografts are vulnerable to autoimmune recognition in vivo. J Immunol,2005,175:2309-2316.
14 Hering BJ,Kandaswamy R,Ansite JD,et al. Single-donor,marginal-dose islet transplantation in patients with type 1 diabetes. JAMA,2005,293:830-835.
15 Barshes NR,Wyllie S,Goss JR. Inflammation-mediated dysfunction and apoptosis in pancreatic islet transplantation: implications for intrahepatic grafts. J Leukoc Biol,2005,77（5）:587-597.
16 Kobayashi T,Aometasu Y,Iwata H,et al. Survival of microencapsulated islets at 400 days post-transplantation in the omental pouch of NOD mice. Cell Transplant,2006,15（4）:359-365.
作者单位：江苏南京，南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院内分泌科