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【摘要】 目的 研究BNP(B型钠尿肽)对AECOPD(慢性阻塞性肺病急性加重期)患者预后的评估作用。方法 收集2008年1月—2009年1月安庆市立医院呼吸科病房收治的AECOPD患者，对患者进行BNP检测，用BNP水平预测患者收住ICU(重症监护病房)的需要以及1年内的死亡率。结果 COPD患者急性加重期的BNP水平比稳定期明显升高[651，IQR(四分位距)342～1898pg/ml VS 453，IQR 252～854pg/ml，P<0.001]。需要收住ICU治疗的患者BNP水平比无需收住ICU的患者明显升高(1052，IQR 666～5535pg/ml VS 609，IQR 311～1690pg/ml，P<0.05)。多元Cox回归分析BNP能准确地预测患者收住ICU的需要(危险比1.13，P<0.05)。用ROC曲线评价BNP水平对AECOPD患者短期(1个月)和长期(1年)死亡率的预测能力，ROC曲线下面积分别为0.54和0.55。结论 对于AECOPD患者，急性加重期的BNP水平比稳定期明显升高，需要收住ICU治疗的患者BNP水平比无需收住的患者明显升高，BNP能独立预测患者收住ICU的需要，但不能预测患者短期和长期的死亡率。
【关键词】 B型钠尿肽;慢性阻塞性肺病;预后评估
Evaluation on BNP for prognosis of patients with AECOPD
SHI Wei,XIONG Wei.Anqing Municipal Hospital,Anqing 246003,China
Objective To study the role of BNP (B-type natriuretic peptide) in evaluating prognosis of patients with AECOPD (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease). Methods Patients with AECOPD were admitted to the respiratory wards of Anqing Municipal Hospital from January 2008 to January 2009. BNP levels were tested for predicting the needs to stay in ICU (intensive care unit) and the mortality within one year. Results BNP levels were significantly higher in patients with acute exacerbation than those in patients with recovery, (651，IQR 342～1898 pg/ml vs 453，IQR 252～854 pg/ml，P<0.001).BNP levels in patients needed to stay in ICU were significantly higher than those did not(1052，IQR 666～5535 pg/ml vs 609，IQR 311～1690 pg/ml，P<0.05). BNP could accurately predict the needs of ICU stay in Multiple Cox Regression analysis (hazard ratio 1.13, P<0.05). The area under the ROC curve were 0.54 and 0.55 respectively evaluating the ability of BNP to predict the short-term (one month) and long-term (one year) mortality with ROC curve.Conclusion For patients with AECOPD, BNP levels were significantly higher in patients with acute exacerbation than those in patients with recovery and significantly higher in patients needed to stay in ICU than in those did not. BNP can accurately and independently predict the needs for ICU stay but can not predict short-term and long-term mortality.
[Key words] B-type natriuretic peptide; acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease
AECOPD(慢性阻塞性肺病急性加重)是COPD(慢性阻塞性肺病)患者住院及死亡的主要原因[1]。缺氧、肺动脉高压、炎症反应及心肌损害均为影响AECOPD患者预后不良的因素[2]。B型钠尿肽(BNP)是一种含有32个氨基酸的多肽，主要由心室分泌，可调节一系列功能。刺激BNP分泌的主要因素是以心肌张力、压力和容量超负荷[3]。另外，BNP水平在肺动脉高压患者中显著升高，与肺动脉高压患者的血流动力学改变、功能损害、心脏应激密切相关。还有促炎因子、交感神经系统的激活，缺氧也被视为诱发BNP分泌的因素[4]。因此，BNP水平应该可以反映AECOPD患者的预后，主要目的即是评价BNP对AECOPD患者收住ICU的需要以及短期与长期死亡率的评估作用。
1 临床资料
1.1 研究对象 随机选取2008年1月—2009年1月安庆市立医院呼吸科病房收治的AECOPD患者，共88例，平均年龄为68(IQR 46～85)岁。研究对象平均住院时间为9(IQR 1～15)天。所有患者年龄均>40岁，依据GOLD指南，患者COPD的诊断建立于病史、体格检查及肺功能之上[5]，肺功能检测于患者纳入研究48h内依照ATS指南进行[6]，排除囊性纤维化、活动性肺结核、胸片提示渗出影、严重免疫抑制的患者[7]。入院时对所有患者进行BNP水平检测并作血气分析、痰培养、CRP(C反应蛋白)及心脏彩超检查，BNP由免疫荧光法检测，相对肺动脉高压的定义为心脏彩超估计的收缩期肺动脉压力>40mmHg[8]。在患者AECOPD完全康复进入稳定期出院后复查BNP水平。记录患者住院过程中是否有收住ICU的需要及1个月、1年内的死亡率。对于死亡患者记录死亡原因。患者在住院过程中及院外均接受正规治疗，治疗原则符合GOLD指南。
1.2 统计学分析 统计分析软件使用SPSS14.0软件。P<0.05表示差异有统计学意义，连续变量用中位数(四分位距)表示，率的比较使用χ2检验。Spearman等级相关被用来进行相关性分析。分析评估BNP对死亡率的预测用ROC(受试者工作特征)曲线进行。Cox回归分析用于预测收住ICU治疗需要的单因素和多因素分析。
2 结果
共有52例患者痰培养样本培养出细菌病原体。入院时的超声心动图提示有12%患者有左心功能不全，46%的患者有肺动脉高压。不同的GOLD分级之间的BNP水平差异无显著性，稳定的肺动脉高压患者入院时BNP水平与未患有肺动脉高压的患者没有明显差别，痰细菌培养阳性及阴性的患者之间BNP水平差异无显著性。
2.1 AECOPD患者的BNP水平 与稳定期相比，AECOPD患者急性加重期的BNP水平明显升高(651，IQR 342～1898pg/ml VS 453，IQR 252～854pg/ml，P<0.001)。同时，AECOPD患者急性加重期的氧饱和度比稳定期显著下降(90%,IQR 88%～93% VS 96%,IQR 93%～98%，P<0.001)。同时我们观察到AECOPD患者BNP水平与年龄(r=0.426，P<0.001)及C反应蛋白(r=0.248，P<0.001)密切相关，而与血氧饱和度(r=0.105，P>0.05)，氧分压(r=0.116，P>0.05)，二氧化碳分压(r=0.168，P>0.05)以及FEV1(r=0.106，P>0.05)无明显关系。
2.2 BNP对收住ICU需要的预测 总共有11例患者被收住入ICU治疗，需要机械通气(8例)与使用血管升压药治疗(3例)是进入ICU治疗最常见的原因。4例患者在住院过程中死亡。需要收住ICU治疗的患者BNP水平比无需收住ICU的患者明显升高(1052，IQR 666～5535pg/ml VS 609，IQR 311～1690pg/ml，P<0.05)(见图1)且与ICU中治疗时间(r=0.216，P<0.05)和总住院时间(r=0.244，P<0.05)密切相关。需要收住ICU治疗的患者的年龄、性别、并发症、院外治疗、入院时氧饱和度、AECOPD持续时间与整体研究对象人群并没有明显差异。单因素Cox回归分析BNP能准确地预测患者收住ICU的需要(危险比1.11，P<0.05)。在多元分析中这种相关依然存在(危险比1.13，P<0.05)(见表1)。而住院生存组与住院死亡组之间BNP水平并无明显差异(647,IQR 323～1958pg/ml VS 815,476～1893pg/ml，P>0.05)。
2.3 BNP对患者死亡率预测 总共有4例患者在1个月随访过程中死亡，24例在1年随访过程中死亡。 AECOPD(16例)，心脏原因(6例)和肺炎(6例)是患者死亡最常见的原因。1个月随访过程中的死亡组和存活组之间的初始BNP水平没有明显差异(673 ,IQR 495～1848pg/ml VS 635,IQR 315～1945pg/ml，P>0.05)。用ROC曲线评价BNP水平对AECOPD患者短期死亡率的预测能力，ROC曲线下面积(AUC)为0.54。1年内随访过程中的死亡组和存活组之间的初始BNP水平也没有明显差异(812,IQR 346～1558pg/ml VS 616, IQR 324～1719pg/ml，P>0.05)。用ROC曲线评价BNP水平对AECOPD患者长期死亡率的预测能力，ROC曲线下面积(AUC)为0.55。表1 用单因素和多因素回归分析对患者收住ICU需要的预测
3 讨论
本项目中研究了血浆BNP水平对AECOPD患者收住ICU的需要以及短期与长期预后的评估作用，最终得出三个主要结论。首先，发现AECOPD患者急性加重期的BNP水平比稳定期明显升高。第二，BNP水平在收住ICU的AECOPD患者中明显升高且能准确地预测患者收住ICU的需要。第三，BNP水平不能准确地预测AECOPD患者短期的及长期的死亡率。第一项研究结果表明，患者急性加重期的BNP水平比稳定期明显升高。由于发现患者急性加重期的氧饱和度比稳定期明显降低，因此推测BNP的升高可能是由于肺小动脉的缺氧收缩，导致肺动脉压升高因此造成了心脏的压力,BNP水平与肺动脉压力和肺血管阻力密切相关。此外，AECOPD的炎症反应也许能导致BNP水平的上升。发现AECOPD患者的BNP水平与感染指标如C反应蛋白直接相关。炎性细胞因子如白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子被发现可以诱导体外培养的心肌细胞分泌BNP[9]。具有临床意义的是，BNP水平能预测AECOPD患者收住重症监护病房的需要。Mueller C等研究指出心力衰竭经常会引发COPD患者的呼吸困难发作[10]。由于AECOPD患者多数具有肺动脉高压及右心功能不全，有些患者还可能合并左心功能不全，这些因素均可导致BNP水平升高，而这些患者同时又往往需要一些重症监护及治疗措施如机械通气、使用血管活性药等，最终使得这些患者经常被收住到ICU中治疗。因此，BNP水平的升高能够可靠地检测出AECOPD患者肺动脉高压及心功能不全的严重程度继而反映病情的严重程度。然而BNP水平不能预测AECOPD患者死亡。推测可能是AECOPD患者死亡原因使得BNP对患者预后评估能力较差。最新研究表明在COPD患者死亡的具体原因中，20%的患者死于心脏疾病，而超过50%的患者死于呼吸道疾病或恶性肿瘤，总的来说，48%的患者死亡原因直接与COPD相关[11]。而同样研究显示只有10%的患者死于心脏疾病。因此，不难理解BNP作为一个心脏特异性的预后指标难以对呼吸系统疾病的死亡率作出准确判断。
4 结论
对于AECOPD患者，COPD患者急性加重期的BNP水平比稳定期明显升高，需要收住ICU治疗的患者BNP水平比无需收住ICU的患者明显升高，BNP能独立预测患者收住ICU的需要，但不能预测患者短期和长期的死亡率。总的来说，BNP对于AECOPD患者的预后评估有一定的价值。由于慢性阻塞性肺病有着很高发病率和死亡率，所以研究结果可能具有较重要的临床意义且有可能提高人们对于BNP作为肺部疾病预后指标的认识。
【参考文献】
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3 Mueller C, Breidthardt T, Laule-Kilian K, et al. The inter-gration of BNP and NT-proBNP into clinical medicine. Swiss Med Wkly，2007， 137:4-12.
4 Silver MA. The natriuretic peptide system: kidney and car-diovascular effects. Curr Opin Nephrol Hypertens，2006，15:14-21.
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8 陆再英，钟南山.内科学，第7版.北京：人民卫生出版社，2008：88.
9 Ma KK, Ogawa T, de Bold AJ. Selective upregulation of cardiac brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels by proinflammatory cytokines and by conditioned medium derived from mixed lymphocyte reactions via p38 MAP kinase. J Mol Cell Cardiol,2004, 36:505-513.
10 Mueller C, Laule-Kilian K, Frana B, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the management of acute dyspnea in patients with pulmonary disease. Am Heart J,2006, 151:471-477.
11 McGarvey LP, John M, Anderson JA, et al. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax,2007, 62:411-415.