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【摘要】 Th17细胞是在近来受到广泛关注的一类CD4+T细胞亚群，在诸如牛皮癣、类风湿性关节炎、移植排斥等病理过程中发挥着重要的作用。近年来众多研究发现，其在体内外的分化调节受到包括IL-6、IL-21、IL-23、TGF-β和诸如全反式维甲酸、HIF等因子作用的广泛影响，而TH17亚群和其所分泌的IL-17、IL-22等细胞因子，在体内也拥有广泛的受体。这些因子也被证明在前炎性因子释放、粒细胞募集等方面发挥着十分广泛的作用。对Th17细胞分化及其分泌细胞因子的研究，对解决上述疑难的自身免疫疾病和器官移植问题，都具有重大的意义。
【关键词】 CD4阳性T淋巴细胞;辅助T细胞-17亚群;IL-17细胞因子;细胞分化
Th17 cells，a class of CD4+T cell subsets is attracted widespread attention recently，which plays an important role of pathological processes，such as psoriasis，rheumatoid arthritis and transplant rejection.As reported，IL-6,IL-21,IL-23,TGF-β,HIF，RA，and other relational cytokines involved in the differentiate of internal Th17 cells have already been identified.TH17 subsets and cytokines like IL-17，IL-22，has diversified receptors.These cytokines have also been reported to plays general roles in release of pro-inflammatory cytokine and granulocytes raised.Investigations on the differentiation of Th17 and its secretion of cytokines would undoubtedly be of great significance in resolving these gynecological autoimmune diseases and transplant rejection.
[Key words]CD4-positive T-lymphocytes;help T-lymphocytes 17;tinterleukin-17;cell differentiation
1Th17细胞分化的调控
Th17和iTreg同Th1/Th2细胞亚群一样，是从共同的初始T细胞分化而来的。初始T细胞在TCR通路和细胞因子(主要是IL-6、TGF-β)双通路的刺激下开始向Th-17亚群分化[1]，随后IL-21(主要由旁分泌和自分泌途径产生)促进Th-17细胞亚群增殖，IL-23则维持Th17亚群的活性并促使其分泌IL-17[2]产生促炎症反应。
1.1IL-6 和IL-21对Th17亚群分化的作用IL-6是最早发现的可诱导Th17分化并且作用最显著的细胞因子，IL-6分泌过剩可导致包括多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)在内的多种与Th17密切相关的自身免疫性疾病[3]，而在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)等跟Th17密切相关的自身免疫性疾病模型中，IL-6基因敲除的老鼠的反应较野生型老鼠明显耐受，并且体内增生的Th17细胞较野生型明显减少[4，5]。 IL-6是一种能由多种细胞产生的多效能的细胞因子，最初是作为B细胞分化因子而确定的，它可以由DC细胞、巨噬细胞、单核细胞、肝细胞或者活化的T细胞亚群分泌，在调节免疫反应、造血、急性排斥反应、炎症和骨髓肿瘤生长等方面发挥着重要作用[6]。幼稚T细胞表达的IL-6受体由IL-6R (IL-6 receptor) 和gp130两部分构成，当细胞膜外的IL-6R与IL-6结合，位于膜内gp130的均二聚作用被活化，并表达络氨酸磷酸激酶的活性，可以活化包括MAPK通路、SHP-2通路在内的多条信号通路，并最终导致JAK/STAT通路的活化，RORtγ则通过STAT3通路和其他通路的共同作用而被激活[6，7]。IL-6在Treg细胞与Th17细胞分化的平衡中扮演着非常重要的角色。在使用由LPS激活的DC细胞和TGF-β诱导Th17细胞分化的试验中，加入IL-6的抗体，可以导致Th17细胞亚群的分化完全停止。而相对的，使用高剂量IL-6的培养实验中，可以明显观察到幼稚T细胞中TGF-β介导的Foxp3基因表达降低和IL-17分泌的增加[1]。IL-6缺陷老鼠也明显表现出Th17细胞数量减少和Treg细胞的增加[3]。然而，在IL-6基因敲除小鼠模型的病程发展过程中，伴随着Treg细胞的减少，Th-17细胞亚群开始占优势，并且病症开始逐渐加重。这提示除了IL-6可能还有另一种细胞因子调控着Th17亚群,目前认为是IL-21。 IL-21是一种主要由活化T细胞和NKT细胞产生的细胞因子，属于IL-2家族，它们共用一条γ链，并在NK细胞的分化、B细胞活化和免疫球蛋白亚型转换中发挥着重要作用。IL-21可以由Th17细胞自身来大量分泌，作用于Th-17细胞的IL-6通过激动STAT3通路可以促使IL-21的自分泌。IL-21与TGF-β共同作用，使细胞分化向Th-17亚群偏移[8]。因此类似Th1、Th2亚群既分泌INFγ、IL-4，分化又能受其正调控并抑制另一亚群，IL-21很可能是Th-17自体信号放大环路的关键因子。但同时有研究发现，在IL21R(-/-)和IL21(-/-)老鼠的实验中，Th17细胞的分化和炎症组织中的募集作用，并没有因为IL-21和其受体的缺失而较野生型有所下降[9]。故推测在体内环境中，IL-21分化增殖Th17的作用可以由周围免疫系统大量并持续分泌的IL-6，协同TGF-β来替代。但是，IL-21在自身免疫性疾病和组织炎症，以及GVHD等方面发挥着重要的作用，在鼠GVHD中使用IL-21抗体和自身缺陷型小鼠实验证明，IL-21相关基因的敲除对小鼠具有明显的保护作用[10]。
1.2IL-23促使成熟Th17的活化与IL-17的分泌IL-23受体是已经分化成熟的Th17细胞表达分泌IL-17的关键因素。IL-23也是促使成熟Th17细胞活化分泌IL-17的关键因子。TGF-β与IL-6和TGF-β与IL-21的刺激因子组合都可以介导细胞表达RORγt通路，RORγt通路则继续正调控细胞表达IL-23受体;但在缺乏TGF-β1的环境下，仅用IL-6和IL-21通过STAT3通路也能诱导IL-23受体的产生[11]。而STAT下游的RORγt在IL-23受体的产生过程中也发挥着作用，RORγt缺陷的老鼠，分化过程中IL-23受体的产生则明显减少[12]。同时IL-23起着维持Th17细胞继续分化和亚群稳定的效能。IL-23与IL-12十分相近，它们共用P40亚基，而IL-23特有P19亚基，并可以由活化或者记忆T细胞、真皮组织内的DC细胞、MΦ细胞分泌[13]。当敲除掉实验小鼠的p19基因后，可明显降低IL-17产生水平和降低自身免疫性疾病的发生率并减轻疾病的严重程度[12]。HLA-B27基因就与系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎中IL-23和IL-17分泌上调有着密切的联系。在大鼠肝移植模型中，IL-23在作用于Th17细胞的同时，也能促进肝内NK细胞分泌IL-17增加[14]。在免疫细胞移植中，来自供体的APC分泌的IL-23是GVHD病理过程的关键因素：在结肠GVHD中，由供体APCs分泌的IL-23与前炎性因子的产生和GVHD病理损伤有着密切的关系。在通过对供体动物处理导致的供体APC介导分泌的IL-23缺失时，病理损害明显的减轻，并且结肠微环境中标记的LPS 和前炎性细胞因子的产生明显减少[15]。这些发现都提示，IL-23及其受体在人类自身免疫性疾病的发展中发挥着关键的角色。但是，IL-23影响Th17细胞的具体作用机制目前还不明确，在自身免疫性实验性关节炎中，IL-23能通过抑制T-B-bet和FoxP3因子来促进Th17细胞亚群的分化和加重病症[16]，但可以肯定的是，IL-23可以提高并稳定已经分化的Th17亚群活性，并促进IL-17的分泌。
1.3TGF-β转化生长因子-β(Transforming growth factor-β )是一种在T细胞分化、生长、效应和免疫耐受等方面发挥广泛作用的细胞因子，在粒细胞为主的淋巴细胞和原始T细胞上高表达。也在固有免疫系统相关的nTreg细胞分化中发挥着重要作用。最新研究发现，TGF-β也在维持皮肤结构和功能完整性[17]，癌细胞生长过程[18]等方面，均发挥着广泛的作用。通过对单T细胞TGF-β基因缺陷的小鼠的研究发现，这些小鼠发生了致死性的自身免疫性疾病，并伴随Th1和Th2细胞的高表达。TGF-β可以促进Treg细胞的特异转录因子-Foxp3的表达。而Foxp3正是在诱导和维持外周免疫系统中Th-17/Treg细胞亚群分化中发挥着关键作用[19]。Th17与Treg细胞是通过同一祖细胞分化来的，它们的分化均需要TCR信号途径的刺激。在TGF-β相对高表达而IL-6相对缺乏的微环境下，细胞高表达Foxp3并抑制IL-23受体的形成。Foxp3反过来又进一步抑制RORγt蛋白并沉默相应的基因，这些作用促使T细胞向Treg亚群分化。另一方面，TGF-β如与IL-6或IL-21协同作用，将激活stat3,此蛋白可以抑制Foxp3活性并增强RORγt蛋白的转录，最终使细胞群高表达IL-23受体并向Th17亚群分化，从而使这群从幼稚T细胞分化而来的细胞高表达IL-17[20]。同时在TCR通路在刺激幼稚T细胞向Th17亚群分化的过程中，也会使细胞膜表面的IL-6Rα的表达下调和脱失，使细胞对IL-6的应答减弱，而研究发现TGF-β具有增强IL-6Rα的表达的作用，可能由此来提高细胞对IL-6的响应。由此推断，TGF-β1对于Th17细胞的分化应该是至关重要。但是最近发现也有研究认为TGF-β1并非Th17细胞分化的必需因素。TGF-β1信号通路缺失的小鼠小肠肠黏膜固有层内Th17细胞绝对数并没有减少[21]。同时，体外分化实验证实仅仅依靠IL-1β、IL-6和IL-23就可以在缺乏TGF-β1或者TGF-β1受体缺陷细胞环境中诱导出Th17细胞[22]。其中，IL-1β和IL-6可以诱导IL-23受体的表达，该作用可以被IL-23增强，被TGF-β1削弱。在没有TGF-β1的情况下，IL-1β、IL-6和IL-2通过改变IL-17A/F、RORC启动子区域的表观遗传学状态，来刺激Th17亚群的分化。同时，对这种在无TGF-β1环境下分化出的Th17细胞进行表型和功能的分析发现：与传统的Th17细胞(经由IL-1β、IL-6、TGF-β1和IL-23联合作用分化而来)相比，在表型方面这类Th17细胞CCL9、IL-2、IL-33、IL18R1和CXCR3表达水平较高， IL-19、IL-10、CCL20和CXCR6表达水平较低，且可以同时表达Th17细胞特异性的转录因子RORC和Th1细胞特异性的转录因子T-bet。通过诱导小鼠EAE模型，将这两种Th17细胞分别回输到Rag2-/-小鼠内，居然发现回输了无TGF-β1环境下分化的Th17细胞对EAE病情的促进作用较常规途径分化的Th17细胞增强，且病灶部位的Th1细胞和Th17细胞数也较常规途径分化的Th17细胞所诱导的明显增多[22]。这可能说明，TGF-β1因子不仅通过调控Treg细胞亚群的产生来发挥免疫抑制作用，同时，也在Th17细胞内，发挥着免疫抑制的功能。
1.4免疫系统对Th17细胞分化的调控DC细胞作为人体重要的固有免疫细胞，是体内抗原呈递功能最强的APC,其最大的特点是能刺激初始型T细胞的活化增殖，被认为是特异性免疫应答的始动者，不仅担负着激活TCR通路，通过MHC分子呈递抗原的功能，而且也能分泌IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、IL-27、TNF-α、IFN-α等多种细胞因子,当其中一些或一部分细胞因子分泌占主导优势后，就能使Th1/Th2和Treg/Th17细胞亚群的平衡发生倾斜。虽然IL-23不是Th17分化所必需的因子，但其在活化和维持Th17细胞的应答上发挥重要作用。由其他免疫细胞(如DC或者巨噬细胞)分泌的IL-23是调节Th17细胞免疫应答和炎症反应的关键因素，并左右着机体免疫应答与免疫耐受的平衡[23~26]。由此可以推测，IL-23是固有免疫系统调节Th17细胞亚群的主要方式。全反式维甲酸对Th17细胞亚群的影响也日益受到关注，这是一种维生素A的衍生物，可以诱导Treg细胞分化并抑制Th17细胞的产生，并改善小鼠的急性免疫性肠炎症状[27，28]。并且CD103+的固有层DC细胞(非脾脏DC细胞)可以分泌这种物质，在体外培养中他与TGF-β协同使用较单独使用TGF-β能使Treg细胞的比例提高。研究同时指出，有CD103+DC细胞的肠固有层淋巴结内Foxp3+ Treg细胞比例较下游的次级淋巴结高出三倍以上[28，29]。全反式维甲酸直接作用于幼稚T细胞，增强TGF-β并抑制IL-6信号通路。在T细胞中上调TGF-β介导的Smad3基因磷酸化作用，但是抑制TGF-β对IL-6Rα亚基的上调作用。同时镇压IRF4和IL-23受体的负转录调控，来减少Th17细胞的产生[30]。所以，其他细胞也可以通过分泌类似全反式维甲酸的物质来调节Th17细胞与Treg细胞的平衡，并左右免疫应答和耐受。也可以推测，CD103+DC细胞和其分泌的全反式维甲酸在肠道内对各种抗原和菌群的免疫耐受中扮演着重要的角色。
1.5Th17细胞分化调控中的信号通路IL-6、IL-21通过调控Foxp3和RORγt的平衡来调控幼稚T细胞的分化方向。它们能抑制TGF-β介导的Foxp3的表达。RORα和RORγt(高表达于Th-17亚群)与Foxp3(高表达于Treg亚群)之间的相互对抗作用，可能是Th17细胞与Treg细胞分化平衡的分子生物学基础[31]。IL-6可强烈而短暂地活化stat3通路，同时虽然stat3所关联的大部分基因已经被证实是启动TH17细胞分化增殖的基因，但同时有报道[32]stat3在维持Th17和Treg细胞比例的同时，也在其他CD4+ T细胞存活和增殖中起着关键的作用，并关联着部分与T细胞存活和增殖所必需的基因，这种基因的非特异性提示可能还有额外的通路共同调控着Th17细胞的特异性分化。ROR-γt在Th-17细胞的分化中同样起着重要作用，它特异性地表达于体外分化的Th17细胞和幼鼠固有层分泌IL-17的细胞中。RORγt基因缺陷幼鼠的骨髓细胞的体外培养试验中，向亚群Th17分化能力明显减弱，但是，在这种老鼠体内仍然能监测出IL-17[33]。一种猜测是与最近的研究发现了一种RORγt及其相似并也广泛表达于Th17细胞的因子-RORα有关。IL-6或IL-21与少量TGF-β协同作用下可以在Th17细胞分化过程中使RORγt和RORα高表达，RORα虽然与RORγt相似，却在介导Th17细胞的分化的作用机制中并不完全相同。目前，RORγt与RORα在Th17细胞分化中的作用和促进IL-17的合成的机制和区别还没有完全明了。另一种观点认为ROR-γt是与其他一些因子共同作用调控Th17亚群的分化，如最近比较受关注的IRF4。研究发现IR4F敲除的小鼠对EAE具有一定的抵抗能力并且病程中Th17细胞的比例较低。体外培养发现：IRF4敲除小鼠的幼稚细胞在IL-6加TGF-β环境下分化为Th17细胞的能力明显减弱，而这种细胞内ROR-γt是高表达的[34]，这进一步提示了IRF4或其下游因子与ROR-γt协同作用于Th17细胞的分化和IL-17的分泌。
1.6Hif 和mTOR在Th17细胞分化中的角色Eric V.Dang等的最新研究[35]发现，缺氧介导因子(hypoxia-inducible factor)HIF-1(一个以往认为是用来调控在缺氧情况下，细胞能量代谢从氧化磷酸化为主转变到无氧酵解的细胞因子)在TH17细胞的分化中，有着重要作用。它通过直接激活RORγt和与RORγt协作调控Th17下游基因的方式，来正调控Th17细胞亚群。并通过加速 Foxp3蛋白的分解，来抑制Treg细胞的分化。而且其中HIF-1α无论在缺氧或者氧环境正常的情况下，均可由stat3通路正调控。同时，HIF-1α的缺乏也导致Th-17分化的减少和标志受体表达的降低。mTOR的表达在T细胞的分化中起着重要的作用。缺乏mTOR的T细胞向Th1、Th2和Th17分化的能力明显减弱。同时在正常的细胞因子调控下，缺乏mTOR的T细胞会向高表达Foxp3+的调节T细胞分化[36]。
2自身免疫性疾病中的Th17与IL-17
2.1Th17通过分泌IL-17为主的细胞因子作用于自身免疫性疾病在以往的研究中，Th17细胞一直缺乏明确的表面标志，起初，人类的Th17细胞被鉴定为是CCR2+CCR5-CD4+ T细胞[37]，同年也有文章指出CCR4+CCR6+是分泌IL-17的T细胞的表面标志[38]。目前研究中普遍采用的，是2009年提出的分泌IL-17a是人类Th17细胞的表型特征[39]，它们同时也能分泌 IL-17F、IL-21、IL-22、GM-CSF，并可能也分泌部分 TNF 和 IL-6。上文也提到，IL-17和IL-21以及其主要分泌细胞Th17因为这些因子在众多免疫和非免疫细胞中拥有广泛的受体，因而与大量而广泛的疾病有着重要的联系，如多发性硬化症、实验性自身免疫性脑脊髓炎、免疫性肠炎和炎症诱导的癌变[40]、免疫性皮肤病、类风湿性关节炎[41]、同种异体移植排斥。类风湿性关节炎患者，外周血Th17细胞比率和Th17细胞相关细胞因子的水平明显增加(IL-17、IL-23、IL-6、TNF -α)，而在Treg的细胞比例及Treg细胞相关的细胞因子的显著下降(TGF -β1)[41]。同时，在视神经脊髓炎和多发性硬化症患者中Th17细胞数量和表达水平也是升高的[42]。在MS的病程中，由Th17细胞分泌 IL-17、IL-6、IL-21、IL-22、IL-23和肿瘤坏死因子 TNF-α发挥着关键作用，自体活化的Th17细胞通过分泌IL-17和IL-22，来破坏原先紧密链接的由中枢神经内皮细胞构成的胶质蛋白网，穿透血脑屏障，进入中枢神经系统实质内，这一过程也被证明是MS发病的起始和关键过程[43]。同时在MS病人外周血检测中，发现DC细胞分泌IL-23水平增高，这也与前文DC细胞通过IL-23调节Th17和IL-17水平的结论相吻合。
2.2在自身免疫性疾病中不依赖Th17而产生的IL-17IL-17由A~F6个十分相近的家族因子成员组成。IL-17E(也称作IL-25)并不由Th17合成而来自于Th2细胞群。IL-25可能通过诱导如CCL5或者CCL11的表达来参与Th2细胞介导的过敏反应。IL-17因子家族都具有前炎性因子的特性，受体分布十分广泛，并可以在体内促进多重细胞因子(TNF、IL-1β、IL-6、GM-CSF、G-CSF)和化学增活素(CXCL1、CXCL8、CXCL10)的分泌。Th17细胞并不是总在与IL-17密切相关的免疫性疾病中，起关键作用。在对传统观点认为跟Th17细胞有密切关系的牛皮癣的研究中，最新发现认为Th17细胞并不是在病理过程中分泌IL-17的主要细胞，而是由真皮组织中的γδT细胞分泌的[13]，牛皮癣患者真皮组织内的DC细胞和Mφ的是IL-23的主要分泌细胞，病理免疫组化和体外细胞培养也证实：是γδT细胞在IL-23的作用下大量分泌IL-17，引发炎性反应和牛皮癣症状。在使用WT型和Tcrd-/-和Tcra-/-型小鼠的实验模型中，发现Tcra-/-型的小鼠与野生型小鼠对比，并没有因为缺失αβT细胞而出现病症的减轻，Tcrd-/-小鼠皮肤炎性反应明显降低。上文也提到在鼠肝移植模型中IL-23能促进肝NK细胞分泌IL-17[14]。并且IL-23仍然是的分泌调控IL-17的产生直接因素，这也是一个值得考虑和广泛验证的现象。
3展望
Th-17与诸多自身免疫性疾病、cGVHD、器官移植的慢性排斥的密切关系已经得到公认，并且IL-17在多种自身免疫疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣的患者的特定病理组织中也被证实显著上调。随着对Th-17细胞和IL-17研究的不断深入，Th-17细胞的分化调控机制正在被不断修正更新，IL-17也不再被认为是Th-17特异性分泌的细胞因子。研究体内Th-17细胞亚群的分化机制、IL-23和DC细胞等APC细胞与目前发现的IL-17分泌细胞的密切联系对研究器官移植的排斥、慢性炎症反应、自身免疫性疾病病理过程有着重要的意义，对治疗上述疾病和抑制免疫排斥提供了新的思路。
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