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1 胃肠粘膜受损的机制
NSAIDs的抗炎作用主要是通过抑制COX而抑制花生四烯酸合成PGs和血栓素。PGs是炎症主要介质，但同时又具备重要生理功能，在保护胃肠粘膜对抗损害方面起重要作用，这些作用包括:（1）抑制胃酸分泌;（2）促进HCO 3- 分泌;（3）增加胃粘膜血流灌注;（4）增加胃粘膜分泌粘蛋白和合成磷脂;（5）增加粘膜细胞增殖，在粘膜损伤后，促使其修复。因此，NSAIDs在发挥抗炎作用的同时，也干扰了生理性的PGs合成而导致胃肠粘膜损伤。
1.1 COX途径 近年来研究发现，COX存在两种异构体:一种是构建型，称COX-1;一种是诱导酸，称COX-2。COX-1以基本构型的形式普遍存在于各种组织细胞中（如胃肠粘膜、肾脏、内皮细胞和血小板等），促使生理性PGs合成以调节正常组织细胞的生理活动;COX-2正常情况下除在前列腺、睾丸、子宫、脑和肺少量存在外，在其他组织细胞中几乎不存在，但在受损或其他刺激情况下其表达可急剧增加，导致PGs过度合成，后者作为一种重要炎症介质引起炎症反应。NSAIDs主要通过抑制前列腺素（PGs）合成过程中的限速酶环氧合酶（cyclooxygenase，COX），使花生四烯酸转变为PGs的过程受阻，通过抑制COX-2发挥抗炎作用，抑制COX-1产生胃肠道、肾脏等不良反应。
1.2 非COX途径 研究证实，服用阿司匹林数分钟后即可发现胃粘膜表面上皮细胞剥落，粘膜对H + 、Na + 的通透性增加和跨膜电位减少，这一作用不能为预先给予的外源性PGs所阻断，提示阿司匹林的局部作用亦参与了胃肠粘膜损害。NSAIDs多为弱有机酸，在胃内酸性环境下呈非离子状态，能自由通过细胞膜进入细胞内，在细胞内接近中性的环境中，药物解离度增加，转化为水溶性离子状态，使细胞内药物浓度远高于细胞外，而产生直接细胞毒作用。NSAIDs抑制线粒体氧化磷酸化，细胞内离子流动异常，H + 逆弥散增加。NSAIDs使多种细胞因子如肿瘤坏死因子a（TNFa）、血小板活化因子（PAF）、细胞间粘附分子（ICAM）等表达增加，使粘膜下微血管收缩，粘膜缺血。因此，NSAIDs对胃肠粘膜的损伤是多种途径复合作用的结果，其中通过抑制COX途径干扰PGs的生理合成可能最为重要。
老年人使用NSAIDs的危险性较年轻人增加。原因为:（1）随着年龄的增长，胃粘膜的防御机能减退，如前列腺素（PGs）合成下降，粘膜血流量减少，粘液及碳酸氢盐的合成及分泌下降等，当遭遇到攻击因素（如NSAIDs）刺激时，粘膜屏障功能进一步削弱，致H + 逆向弥散增加，粘膜损伤明显加重;（2）老年人常合并有其他系统疾病，同时服用抗凝剂，皮质类固醇激素及一些可能对胃肠有刺激的药物。据报道，抗凝剂如华法令与阿司匹林合用使发生上消化道出血危险性增加近13倍 ［1］ 。皮质类固醇可以与非选择性NSAIDs协同作用，增加其胃肠道毒性作用，使发生上消化道等并发症的危险性增加2.2～10.6倍 ［4］ ;（3）药物代谢功能的下降也可能有一定作用。
2 胃肠粘膜损伤的临床类型及特点
2.1 NSAIDs诱导性胃病 NSAIDs引起的急性粘膜糜烂和粘膜下出血相当常见，甚至可以在仅服用1次小剂量NSAIDs后发生，通常表现为全胃弥漫性、多灶性小糜烂和粘膜下出血灶。胃部病变的程度与消化不良症状并不平行。长期服用NSAIDs的患者中，化学性或反应性胃炎的发生率明高于未服药者（34%比3%，P<0.05） ［5］ 。NSAIDs胃炎组织学特点为急性灶性糜烂，毛细血管损伤和血浆外渗，约75%患者可见上皮脱落，此外尚可见小凹增生，固有层内平滑肌纤维增多，组织水肿和血管扩张等。
2.2 NSAIDs溃疡 服用NSAIDs后发生消化性溃疡的危险性约增加3～4倍，胃溃疡要较十二指肠溃疡更为多见。内镜资料显示，服用NSAIDs者消化性溃疡的发病率为5%～15%，溃疡穿孔、出血或梗阻等严重并发症的发生率为2%，其发病率呈时间和剂量依赖性。溃疡发生的危险性在用药初始3个月内最高，12%～15%的服用者在3个月内发生内镜下溃疡，服用6个月时的溃疡发生率为0.9%，12个月为1.4%，低剂量阿司匹林导致消化道并发症的危险性比其他NSAIDs低3倍，但10%～15%的上消化道出血住院患者是长期服用低剂量阿司匹林者，占总服用人群的2%～5%。其高危因素包括年龄>60岁，既往有消化性溃疡史，吸烟，饮酒，服用大剂量或毒性大的药物和同时使用抗凝药物或激等。约1%～8%的老年用药者在开始治疗后1年内因溃疡并发症而入院治疗，NSAIDs使老年人严重胃肠并发症的危险性增加4～6倍 ［6］。虽然约60%的用药者会出现烧心、腹痛、消化不良等症状，但其临床症状与内镜表现及胃肠并发症之间并无明确关系，临床症状并不能预示最终的临床结果。由于NSAIDs可产生局部及全身的镇痛作用，因而其导致的粘膜损伤更倾向于无任何临床症状。NSAIDs溃疡，尤其老年人中，多无临床症状，常以溃疡出血或穿孔为首发症状。一项前瞻性随访研究报道，对1921例患者平均随访2.5年，有81%因严重胃肠并发症而入院治疗的患者仅有轻度或无任何前驱症状。可NSAIDs溃疡可产生严重并发症，而这些并发症的发生常无任何报警症状。另有报道，镜证实胃或十二指肠已出现糜烂、溃疡、甚至出血的患者中50%～55%无相应临床症状。更重要是，无症状的NSAIDs溃疡更易并发出血、穿孔，15%的患者可有呕血，而黑便发生率可高达50% ［7］ 。
2.3 食管病变 长期应用可导致食管炎、食管溃疡，严重者可造成食管狭窄。一般急性食管粘膜损伤较少发生。Harvey等研究NSAIDs和阿司匹林摄入对胃食管反流病的用，并寻找药物作用与幽门螺杆菌（Hp）感染之间的相互关系。结果显示，服用NSAIDs或阿司匹林人群的胃食管反流症状更多，Hp感染可减轻胃食管反流症状。
2.4 小肠粘膜损害 某些NSAIDs，尤其是存在肠肝循环的NSAIDs可造成小肠粘膜的急性损伤，小肠粘膜溃疡形成，临床表现为慢性失血，活动性肠炎，甚至肠穿孔等。Goldstein等的一项前瞻性双盲研究显示，经胶囊内镜证实，健康人群中，服用塞来昔布者较服用萘普生+奥美拉唑者的小肠症状更少，萘普生+奥美拉唑服用者较塞来昔布服用者有较高的小肠病损发生率，临床上即使合用PPI，非特异性NSAIDs也比COX-2抑制剂更易导致小肠病损。 2.5 其他 最近还有一些罕见的胃肠道并发症的报道。1例老年女性服用双氯芬酸钠6年引起结肠狭窄性梗阻，术后病理提示粘膜下固有层纤维化。该并发症迄今全世界共报道了23例，患者多为女性，至少服药1～2年，临床表现为腹泻、贫血和体重下降，其发病机制可能为缓释NSAIDs反复损伤结肠粘膜导致糜烂和溃疡愈合后形成纤维疤痕 ［8］ 。Yagi等 ［9］报道1例老年女性服药后发生腹泻和低蛋白血症，病理提示为胶原性结肠炎，停药1.5个月后症状消失，镜检病理恢复正常。NSAIDs尚可增加结肠粘膜通透性，造成溃疡性结肠炎或使
原有的溃疡性结肠炎复发。
3 Hp感染与NSAIDs胃肠粘膜损伤的关系
Hp感染和NSAIDs是NSAIDs溃疡发生的两个最重要的致病因素。然而，对于Hp感染与NSAIDs胃肠粘膜损伤之间的关系，目前仍有争议。流行病学调查显示:（1）使用NSAIDs并不增加胃十二指肠粘膜对Hp的易感性。目前普遍认为使用和未使用NSAIDs者的Hp感染率相近;（2）Hp感染并不加重NSAIDs对胃十二指肠粘膜的损伤作用;（3）Hp感染、NSAIDs是消化性溃疡发生的独立危险因子，而且内镜研究证实两者间无相加或协同作用;（4）Hp感染和NSAIDs是溃疡并发症（出血、穿孔）的危险因素。大量临床研究亦证实两者是独立的危险因素，其间并无相加或协同效应。但亦有研究提示，NSAIDs是主要的危险因素，在接受NSAIDs治疗的同时，若合并Hp感染，消化性溃疡出血的危险性是非感染者的2倍，服用NSAIDs患者的消化性溃疡出血中16%～24%可能与Hp感染有关 ［10］ 。
4 防治措施
4.1 预防 对具有发生NSAIDs相关性胃肠损害高危因素的服药者应采取以下预防措施:（1）预防性用药:①H 2 RA:常规剂量H 2 RA仅能预防十二指肠溃疡发生，不能预防十二指肠溃疡;而NSAIDs溃疡多发生于胃窦，故常规剂量H 2 RA作为预防用药不妥，而倍量法莫替丁可显著减少NSAIDs诱发的胃溃疡。②米索前列醇（喜克溃）:是迄今唯一经美国食品和药品管理属（FDA）批准用于预防NSAIDs溃疡的药物，有效率40%以上。③PPI:奥美拉唑20mg，每日1次，预防效果肯定。④目前认为抗酸剂，铋剂等不能起到预防作用;（2）使用新型NSAIDs:①肠溶片:近来认为NSAIDs的胃毒性作用主要由全身性抑制PGs作用所致，而局部刺激粘膜作用不甚重要，故此剂型意义不大。②药物原型:即在胃腔内无活性，经粘膜吸收后在细胞内代谢而活化，但仍有胃不良反应。③释放一氧化（NO）制剂:NO能扩张粘膜血管，增加粘膜血流灌注，减少中性粒细胞的内皮附着，保护胃粘膜。④与磷脂结合的NSAIDs:维护胃粘膜层的亲水性，保护其覆盖下的组织免受胃酸侵害。⑤选择性COX-2抑制剂:指对COX-2有强抑制作用，在最大治疗量药物血浆浓度范围内对COX-1无抑制的NSAIDs，其中Celecoxib（西乐葆）和Rofecoxib（万络）已得到FDA的批准，但这类制剂不能用于预防心脑血管疾病。⑥倾向性COX-2抑制剂:能减少胃肠道症状，但不能减少并发症的发生;（3）长期服药者应定期监测粪隐血和血常规;（4）用药期间发生消化道出血，缺铁性贫血，上腹痛和顽固消化不良症状者，均应接受内镜检查，以便及早发现病变并处理。
4.2 治疗 （1）停药或换药:停用NSAIDs及其他损伤胃粘膜的药物是治疗关键，需继续使用NSAIDs者，应减少剂量或根据经验换用安全性较好的NSAIDs;（2）抗溃疡药物:①米索前列醇（喜克溃）:小剂量时有细胞保护作用，大剂量则能抑制胃酸分泌。其疗效并不优于H 2 RA或PPI，且价格昂贵，不良反应发生率达32%，主要为腹泻和胃痉挛。初用小剂量，逐渐加大剂量至200μg，每日4次，餐时服药可减少腹泻的发生率。②H 2 RA:常需剂量加倍，如法莫替丁40mg，每日2次，连用12周，溃疡愈合率约90%。③PPI:疗效好，不良反应少，适用于需继续使用NSAIDs，如奥美拉唑20mg，每日1～2次;（3）根除Hp治疗:对NSAIDs使用者，只要有溃疡发生，无论是否停用NSAIDs，均应予根除Hp治疗。对有溃疡病史者，应予根除Hp治疗以预防溃疡复发。由于Hp与NSAIDs是引起溃疡的两个独立因素，因此对继续使用NSAIDs的高危患者，即使Hp已被根除，亦应予抑酸剂或米索前列醇预防溃疡。
参考文献
1 Raskin JB.Gastrointestinal effects of nonsteroidal inti-omflammatory therapy.Am J Med，1999，106:3-12.
2 Champion GD，Feng PH，Azuma T，et al.NSAIDs-induced gastroinˉtestinl damage.Drugs，1997，53:6-19.
3 Criffin MR.Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-asˉsociated gastrointestinal injury.Am J Med，1998，104（3A）:23-29.
4 Hawkey CJ.Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy.Gastroenˉterology，2000，119:521-535.
5 Barkin J.The relation between Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammoatory drugs.Am J Med，1998，105:22-27.
6 Cappell MS，Schein JR.Diagnosis and treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal toxicity.Gastrogenˉterol Clin North Am，2000，29:97-124.
7 Laszlo A，Kelly JP，Kaufman DE，et al.Clinical aspects of upper gasˉtrointestinal bleeding associated with the use of nonsteroidal anti-inˉflammatory drugs.Am J Gastroenterol，1998，93:721-725.
8 Israel LH，Koea JB，Stewart ID，et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced strictures of the colon:report of a case and review of the literature.Dis Colon Rectum，2001，44:1362-1364.
9 Yagi K，Nakamura A，Sekine A，Watanabe H.Nonsteroidal anti-inˉflammatory drug-associated colitis with a histology of collagenous coliˉtis.Endoscopy，2001，33:629-632.
10 Lanas A，Hirschowitz BI.Toxicity of NSAIDs in the stomach and duoˉdenum.Eur J Gastroenterol Hepatol，1999，11:375-381.
作者单位:200040上海复旦大学附属华山医院老年科