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C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）是人血清中常见的非抗体性蛋白质。正常人体中含量极微（1mg/L），但是感染、物理损伤、缺血和坏死等情况下，受损的组织可释放多种细胞因子（主要有IL-6等），这些细胞因子可刺激肝细胞合成大量C-反应蛋白。在急性反应期，CRP可升高100倍以上，故CRP通常作为独特的炎性标记物来检测。近年来研究发现，动脉粥样硬化不仅有脂质聚集，而且是一个慢性炎症过程，粥样硬化斑块破裂的重要促发因素。因此，CRP与心血管疾病的关系日益引起人们的关注。本文将对近年来有关CRP与心血管疾病关系研究的进展情况综述如下。
1 CRP浓度的检测
通常实验室应用免疫浊度法和乳胶凝集法测定CRP浓度，以供临床检测验证，此种方法能检测到的CRP浓度范围为3～200mg/L，但若应用这种传统的方法来检测动脉斑块的炎症、预测健康人群发生心脑血管病的危险性，其灵敏度则远远不够。因此，近年来对CRP的测定方法进行了多项改进，其中包括应用ELISA法和免疫荧光等方法测定抗CRP抗体。目前，可被检测到的CRP最低浓度已可达0.15mg/L，但仅有有限的几种测定分析方法进入市场，最近美国食品医药管理局批准了一种自动化的CRP测定分析仪用于检测CRP浓度（高敏 CRP，hs-CRP）以评估心血管病的危险性。有几种测定方法正在试验或评估阶段，预计不久将应用于临床。此外，研究发现健康个体的CRP水平24h保持稳定，因此，CRP的临床检测可以不考虑时间的影响［1］。
2 CRP水平与冠心病
近年来多项大规模前瞻性研究显示，hs-CRP水平是心血管病患者发生心血管时间的独特预后因子。ECAT研究［2］观察了2121例心绞痛患者（包括稳定和不稳定），发现CRT水平每增加一个标准差心肌梗死或心脏猝死的危险增加45%。CARE研究［3］显示hs-CRP升高是心肌梗死患者再发心血管病事件的危险因素，CRP水平在最高四分位的患者较最低四分位者5年间再发冠心病事件的危险增加80%（RR=1.77;95%CI=1.1～2.9）。
此外，已有十项前瞻性研究一致显示，hs-CRP升高是一般社区健康人群首次发生冠心病事件的独立预测因子。多重危险性因素干预试验［4］（MRFIT）通过17年的随访观察发现hs-CRP与冠心病死亡成连续正相关（RR=2.8;95%CI=1.4～5.4），但这种关系仅在吸烟者中明显存在。美国医生健康研究［5］（PHS）通过对社区健康人群的研究亦得出一样的结论，但该研究表明此种正向相关关系在吸烟者和不吸烟者人群中均同样明显存在，在随访的6年多时间内RR一直基本稳定不变且独立于冠心病的其他危险因素。有两项来自妇女健康研究（WHS）［6，7］的报告显示hs-CRP升高是女性发生心血管时间较强的预测因子（RR=4.4;95%CI=2.2～8.9），分层分析显示即使在没有高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病及冠心病家族史等心血管病危险因素的亚组，hs-CRP升高仍是心血管事件强的预测因子。
3 CRP水平与心律失常
有关CRP与心律失常间关系的研究较少。近年，CRP预防性心律失常间的关系，特别是与心房纤颤间的关系引起了人们的关注。
最初提出心房纤颤与炎症可能有关是基于心脏手术后心房纤颤的发生率较高（20%～40%）这一现象，并且观察到心脏术后补体系统被激活、促炎症反应的细胞因子释放，说明心脏术后有较强的炎症反应存在。Bruins等人［8］观察到心脏术后IL-6水平明显升高，在术后6h达到高峰，随后出现CRP水平的升高，在术后第2天达到高峰，并在第2天或第3天出现CRP与补体结合复合物的明显升高，而房性心律失常（主要为房颤）的发生率也恰在术后第2天至第3天为最高。
晚近，Mina等人［9］观察到131例房性心律失常患者体内的CRP水平，其中包括6例频发房性早搏或房性心动过速、86例阵发性房颤、39例持续性房颤、70例孤立性房性心律失常（67例为孤立性房颤），并以71例正常窦性心律者为对照，结果发现房性心律失常患者的CRP水平明显高于正常对照（中位数0.21对0.09mg/dl，P＜0.001）；在采血前24h内发生房颤的患者其体内CRP水平显著高于采血前24h内为正常窦性心律者（0.30对0.51mg/dl，P＜0.001）；而正常对照组的CRP水平于房性早搏或房性心动过速相比差异无显著性；孤立性房性心律失常的CRP水平（0.21mg/dl）也显著高于正常对照（P值=0.002）;持续性房颤的CRP水平（0.34mg/dl）显著高于阵发性房颤患者（0.18mg/dl，P值=0.008），两组均高于正常对照（P＜0.005）；多因素分析显示瓣膜性心脏病、高血压和房性心律失常是CRP水平升高的独立预测因素，而年龄增大、女性、高血压、扩张性心肌病和CRP水平升高是房性心律失常发生的危险因素。
Dernellis等［10］比较了50例阵发性房颤和50例年龄和性别相匹配且心血管病危险因素基本相同的正常窦性心律者的CRP水平，结果显示阵发性房颤组的CRP水平显著高于正常对照组（中位数0.8对0.04，P＜0.001）；50例房颤患者均应用胺碘酮复律，其中40例转为窦性心律，未转复者的CRP水平显著高于成功转复者（中位数2.12对0.50，P＜0.001），成功转复者的CRP水平高于正常对照；多因素分析显示，左房体积（OR=4.4）和CRP水平（OR=3.3）是阵发性房颤能否成功复律的独立预测因素。
以上研究结果表明，CRP或炎症与心房纤颤有关，但因这些研究均为观察性研究且为病例对照研究，故难以说明CRP与心房纤颤发生间是否存在因果关系或孰因孰果，有待前瞻性研究或干预试验进一步验证。
4 CRP与心力衰竭
有关CRP与心力衰竭间关系的研究亦不多见。晚近，Alonso等［11］对76例心力衰竭患者随访观察了18个月，并以15例晕厥患者为对照，结果发现心衰患者的CRP水平（3.94±5.87）显著高于对照组（0.84±1.95）；射血分数低于35%的心力衰竭患者CRP水平明显高于射血分数大于35%者（7.50±9.88对3.75±4.57，P值=0.09）；出院时的CRP水平随着心功能分级的增加而增加；心功能（NYHA分级）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的患者CRP水平分别为0.74±0.69，3.78±3.76，7.4±8.65，12.4±15.27（P＜0.05）；CRP水平大于0.9mg/dl者因心衰加重再入院率显著高于CRP水平小于0.9mg/dl者（RR=1.43,P值=0.02）；多因素分析显示，出院时的CRP水平、心功能（NYHA）分级、血钾水平及左室射血分数是心衰患者再入院的独立预测因子。此项研究结果初步表明，心衰患者体内可能存在炎症反应，CRP水平可作为判断心衰严重程度及预后的一实验室指标。因该方面研究的病例数不多，故此结论有待于更大样本的研究进一步探讨。
5 CRP预测心血管病的可能机制
CRP在心血管发病中的作用，目前存在有两种观点。一种观点认为CRP与心血管的发生间无直接的因果关系，CRP并未直接参与动脉硬化的发生、发展。（1）某些细菌或病毒的感染引起了血管的炎症，CRP升高仅是病原菌引起的血管炎症的一个反应。但目前在血管壁或心肌内并未直接发现致病微生物，因此某些致病微生物直接参与动脉硬化发生的观点进一步研究明确［12］。（2）CRP水平可能反映了动脉粥样硬化血管非特异性炎症反应的程度。但许多稳定及不稳定性心绞痛患者急性反应蛋白水平无明显增高，说明冠状动脉硬化本身可能并未导致显著的急性反应发生［13］。另外，如果CRP水平反映了动脉粥样硬化的程度，心绞痛患者体内的CRP水平应高于健康人，但目前有关此方面的研究并未取得一致的结论。（3）CRP可能反映了循环中促炎症细胞因子的数量及活性。在动脉硬化、不稳定性心绞痛或急性心肌梗死的局部或循环血液中可检测到炎性细胞因子，且其含量与CRP水平呈正相关。因此，细胞因子可能是真正的危险因子，而血浆CRP只是反映了这些介质的释放。尽管这种观点不能完全排除，但这不能解释CRP在炎症组织，如在动脉粥样硬化血管壁和梗死心肌组织的存在［14］。另一种目前观点倾向认为CRP直接参与、介导的炎症反应可能在心血管病的发生中起重要的作用。（1）CRP激活补体系统。晚近，Lagrand等［14］在死于急性心肌梗死病人的梗死心肌组织观察到了CRP和补体片断。随后，他们在急性心肌梗死病人的血浆中发现了由CRP激活的补体片断浓度也较明显的升高。在动脉粥样硬化的血管壁也存在较多的CRP和激活的补体片断。激活的补体可能通过以下几种机制对心肌及血管壁造成损伤；刺激、趋化中性粒细胞并使之脱颗粒；诱导组织因子的表达促进血栓形成或增进促凝微小泡的生成；或通过将C5b-9片断插入细胞膜对心肌及内皮细胞直接造成损伤；此外，激活的补体可诱发心律失常、心脏收缩功能障碍及冠状动脉血管的异常收缩。（2）CRP可刺激单核细胞释放组织因子。组织因子可启动凝血反应，激活补体系统、中和血小板活性因子，从而促进血栓的形成［15］。（3）CRP还可与胆固醇（LDL）结合，通过对LDL的修饰作用，促进LDL的致动脉粥样硬化作用。
6 干预（降低）CRP水平对心血管病的预防作用
Ridker等［5］的研究显示，阿司匹林可以显著降低CRP水平最高的男性心肌梗死的危险性（55.7%），对CRP浓度最低的男性则无明显作用。除了抗血小板聚集作用外，阿司匹林的保护作用可能与其抗炎症作用有关。
晚近，Ridker等［16］报道了他丁类降脂药物对降低CRP水平及预防心血管事件间的关系，该研究将一组5742例45～73岁无冠心病、高血压病、肥胖及糖尿病病史者，随机分为洛伐他丁类降脂组和安慰剂对照组并随访观察5年，结果显示洛伐他丁可显著降低胆固醇升高并伴有CRP水平升高者或两项指标中单独一项升高者发生心脏事件的危险，但对胆固醇水平及CRP浓度均不高者无明显的心脏保护作用，洛伐他丁在预防心脏事件的同时可降低CRP水平。
有规律的体育锻炼可预防心血管疾病，研究表明长跑可使CRP浓度由1.19mg/L降为0.82mg/L，因此体育锻炼对预防心血管疾病的益处可能部分是通过抗炎（降低CRP水平）发挥作用的［17］。
以上研究结果初步表明，降低CRP浓度有可能对心血管疾病起预防作用，CRP水平可能有助于区分应用阿司匹林、他丁类等药物最受益的人群，当然这一设想还有待于更大样本临床试验的进一步证实，相信对CRP与心血管疾病关系的深入研究将为心血管疾病的防治开辟新的领域。
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（编辑：文 静）
作者单位： 255000 山东淄博，淄博市中心医院心内科