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【摘要】 牙周病是中老年人常见的疾病之一，它的患病原因有：细菌感染性牙周病，牙周损伤性牙周病，牙齿损伤性牙周病等，它可以引起风热牙痛、胃火牙痛、虚火牙痛、牙髓炎、牙周炎、牙槽脓肿、蜂窝组织炎、颌骨骨髓炎、牙痈、智齿冠周炎、牙疳、牙宣、根面口糜、口疮等。因此对牙周病的流行病学统计和调查， 对人体口腔健康和药物防治有着积极的意义。
【关键词】 牙周病；药物防治
Aplicative exploration of the therapitic drugs and its type for the dental diseases
HU SHi-guo，RAN Qi-wen.Medical Higher College of Chongqing 400030,China
【Abstract】 Periodontosis is one of middle-aged and elderly people’s common diseases, its causes as follows, bacteria infection,damaging periodontosis , tooth damaging periodontosis etc, it can cause the hot toothache of wind , the stomach fire toothache, the empty fire toothache, pulpitis,apical periodontitis, tooth trough abscess , honeycomb inflammation,maxilla or mandibular osteomyelitis, tooth carbuncle, wisdom pericoronitis, noma,So investigating to epidemiology of periodontosis, prevent and cure positive meaning to health and medicine of human oral cavity.
【Key words】 periodontosis;the medicine is prevented and cured
牙周病是人体常患的一种疾病，它的彻底治疗直接关系到人体的生存质量，牙周病往往有牵一发而动全身的特点，因此牙周病的治疗效果直接影响着人体的生活、生命质量。而牙周病的治疗原则一般是针对病因综合治疗，要求彻底消除病因，祛除牙石等刺激物，消除牙龈炎症，维持牙龈正常生活。牙周病的药物治疗，目前临床上没有固定模式和固定处方，主要的手段是最大限度的抑制易感患者口中的致病微生物，常常采用局部用药，其优点是能提高病变局部有效药物浓度，可达到全身治疗药物浓度的10～100倍，减少毒副作用、耐药性的发生，依从性更好。Goodson等人认为局部用药系统必须满足以下三个条件：（1）药物能作用于袋底；（2）药物在龈沟液中有足够的浓度抑菌；（3）药物以这种浓度维持足够的时间。常用的药物有抗菌药物如硝基咪唑类、喹诺酮类；抗生素类如四环素类、大环内酯类等等。
1 硝基咪唑类药物
1.1 奥硝唑（Ornidazole）的使用 硝基咪唑类药物是公认的抗厌氧菌首选药物［1,2］，由于第一、二代硝 基咪唑类药物甲硝唑、替硝唑在使用过程中，一些厌 氧菌对其的耐药性不断增强，且甲硝唑用药时间长，药量大，胃肠道反应大。与甲硝唑同类的替硝唑,其抗厌氧菌活性优于甲硝唑，半衰期长，但仍存在消化道不适、过敏等不良反应，相对缩小了其应用范围。1978年Richle 等对奥硝唑的药理、毒理等进行了全面研究，证实了奥硝唑对滴虫病和厌氧菌感染的治疗效果。瑞士罗氏公司将奥硝唑以“Tiberal”的商品名投放市场，目前国内已研制成功该药［3］。奥硝唑（Ornidazole）作为第三代硝基咪唑类衍生物，具有耐药菌株少，抗厌氧菌作用强，毒副作用小等优点，其发挥抗微生物作用的机理可能是：通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物死亡。实验数据表明，奥硝唑对牙龈卟啉菌、中间普氏菌、具核梭杆菌和消化链球菌这4 种牙周病原菌均有明显的抗菌作用，其中对成人牙周炎的主要病原菌牙龈卟啉单胞菌的抗菌作用特别强，为牙周临床的治疗用药提供了一个新的有效选择。
1.2 奥硝唑与替硝唑和甲硝唑的临床效果比较 有研究通过体外抑菌实验证实奥硝唑对牙周优势病原菌的抗菌活性明显强于替硝唑和甲硝唑［4,5］，且临床疗效和安全性也较为显著，不良反应极少，普遍认为奥硝唑临床应用于口腔牙周组织感染，疗效显著，安全可靠，值得推广。
1.3 常见的剂型 给药装置多以纤维、粉末、药条、糊剂、凝胶或软膏等形式，根据制剂能否在龈沟液中降解可分为可吸收型和不可吸收型。
1.3.1 棒剂 甲硝唑棒商品名“牙康”，是我国自行研制生产的含甲硝唑的牙周缓释制剂。甲硝唑（Metronidazole）又称灭滴灵 ，硝基咪唑的合成衍生物，是治疗厌氧菌感染的特效药。1959年问世，是首个具有临床活性的氮唑类药物。Shinn1962年偶然发现系统性甲硝唑治疗能快速治愈急性溃疡坏死性龈炎（ANUG），而ANUG后来被认为是由厌氧梭-螺旋体感染引起的。这些都揭示了甲硝唑（MTZ）为厌氧菌的特异拮抗剂这一事实，1978年WHO确定MTZ为治疗厌氧菌感染的首选药。原为抗阿米巴和滴虫的药物,20世纪60年代初发现其有抗厌氧菌作用，是目前国际公认的治疗专性厌氧菌感染最有效的药物之一。甲硝唑本身的生物活性很低，当它被动扩散进入细胞后，在宿主和微生物体内的强还原环境下，其分子内的氮基被还原，释放出一个短寿的还原产物，该产物能氧化细菌的DNA分子，导致DNA链断裂和细胞快速死亡。甲硝唑的还原反应发生在严格的厌氧环境下，在正常情况下，通过获得铁氧化还原蛋白的电子完成，这个过程需要丙酮酸-铁氧化还原蛋白-氧化还原酶复合体的催化。氢化酶也可以催化该反应。甲硝唑的还原反应需要较低的氧化还原电势，因此只能发生在无氧环境下而不能发生在有氧环境下。甲硝唑对口腔的绝大部分专性厌氧菌有效,特别对一些革兰阴性厌氧菌特别敏感。而口腔厌氧菌特别是革兰阴性专性厌氧菌在各种炎症性牙周病中起决定作用［6］。它能迅速渗透入易感细菌细胞膜，在无氧或少氧环境和较低的氧化还原电势下，其硝基易被电子传递蛋白还原成具细胞毒性的氨基，抑制细胞DNA合成，并使合成的DNA降解，细胞迅速死亡。研究者使用牙康治疗深牙周袋（探诊深度超过5 mm）后发现龈下总细菌数及能动菌、梭形杆菌、螺旋体百分比显著降低［7］。但操作前需剪断使用，易污染，且形状不规则，给患者造成不适。
1.3.2 含漱、冲洗剂 常用药物：0.12%～0.2%洗必泰液、1%过氧化氢液（含漱）、3%过氧化氢液（冲洗）等。此种方法可短时间内直接减少口腔或牙周袋内厌氧菌的数量，对龈炎疗效明确，并可阻止牙周炎的发生。其中氯已定含漱液于1953年以来广泛应用于临床，是目前公认的、疗效较好的含漱剂，能减少60%的龈上菌斑积聚，抗菌作用强，刺激性小，味苦，长期使用可使牙面着色。
通常需要频繁使用，患者依从性较差，袋内渗透性不够，对于超过5 mm探诊深度的牙周袋药物很难达到，并且由于龈沟液以20 μl/h的速度不断循环，药物从袋内迅速清除，使细菌暴露在药物中的时间不足，据Philip等人统计发现：常用的洗必泰漱口液在刮治和根面平整过程中没有任何附加的效果。
1.3.3 涂布剂 常用药物：碘甘油、碘酚等消炎收敛类药物，具有灭菌、止痛、收敛等作用，主要含有碘片，但刺激性太强，且研究没有发现对洁治和根面平整有附加作用，目前很少使用。
1.3.4 洗必泰药膜剂 洗必泰药膜剂，商品名Periochip。由交联的水解性明胶甘油及2.5mg醋酸洗必泰组成，局部释放醋酸洗必泰。洗必泰属阳离子型表面活性防腐剂类药物，具有抗菌谱广，抗菌作用较强的特点。口腔微生物高度敏感，很少产生耐药性，能增加细胞膜通透性，细胞质流失，导致细菌死亡［9］。广泛用于口腔科，但全身用药易引起牙染色，味觉紊乱，促进牙石聚集，不能渗透进入牙周袋内，对龈下环境作用有限。最初用作漱口冲洗液，控制菌斑的形成，表面抑菌，促进伤口愈合。目前用于缓释制剂对牙周病治疗产生了极好的疗效。
该药膜放入袋内后，洗必泰在龈沟液中以125mg/L的浓度维持至少1周，8～10天药膜被机体吸收，能抑制袋内99%的细菌。且重复使用也极少出现耐药性。根据Jeffcoat等在1998年的研究表明使用药膜9个月后，Periochip配合基础治疗组探诊深度下降0.95 mm，而单纯基础治疗组下降 0.65 mm，且附着水平、牙龈指数和探诊出血都有改善，19%的患者探诊深度减少达2mm以上，2000年他又结合影像学研究发现牙槽骨吸收也有所减少［10］。由于其黏附性，此药膜能长期存在于袋内，优于其他药膜。大部分报道称Periochip副作用是温和的，局部性且短暂，并只出现在重复使用的病例，没有发现使牙齿染色的病例。
2 喹诺酮类(quinolones)抗菌药
喹诺酮类(quinolones)抗菌药作为抗感染药物至今已有 30 多年历史。喹诺酮类药物具有其独特的作用机制,通过促使由 DNA 螺旋酶和拓扑异构酶 IV 组成的 DNA酶络合物中的细菌 DNA 裂解而迅速抑制DNA合成,由此导致细菌死亡。一般来讲，喹诺酮类药物的抗革兰阴性活性与其抑制DNA螺旋酶有关，而抗革兰阳性细菌活性则源于其DNA拓扑铺异构酶 IV的抑制作用［11］。该类药物与其他抗生素不产生交叉耐药，具有使用方便、毒性小等优点。甲磺酸培氟沙星(pefloxacinmesylate，PFLX)是培氟沙星的甲磺酸盐，属第3代氟喹诺酮类广谱抗生素，对革兰阴性、革兰阳性需氧菌具有广泛的抗菌活性, 半衰期8～13 h，细胞通透性高，无交叉耐药性。常用于脊髓炎、泌尿系统、呼吸道及软组织感染的治疗。抗菌药均有其一定的抗菌谱，有时有必要联合使用扩大其作用范围，才能杀灭牙周袋内的大多数致病菌。通过试验证实奥硝唑与甲磺酸培氟沙星两种药物配伍无拮抗作用，相互协同，可以较单一用药更低的浓度来抑制厌氧菌的生长，较单一药物更高效［12］。
该类药物常见的牙周病制剂有含漱、冲洗剂、缓释剂等。
3 抗生素类及其制剂
3.1 醋酸纤维素空管纤维制剂 1979年，Goodson等首次报道含四环素的醋酸纤维素空管纤维，这种纤维释放的四环素在龈沟液中以治疗浓度维持24h，对螺旋体有一定效果［13］，此研究开辟了牙周局部缓释治疗的新纪元。此后，学者们对缓（控）释抗菌药物治疗牙周病进行了大量的研究，发展十分迅速，尤其是材料的发展，逐步由20世纪80年代的非水溶性材料，发展到可溶性材料及目前的可降解性生物材料。
四环素纤维，商品名Actisite。由于空管纤维释放速度难以控制，Goodson等改换乙烯醋酸乙烯酯（EVA）纤维为载体，制成含25%盐酸四环素的线形制剂，即Actisite。四环素属短效四环素类药物，广谱，通过抑制细菌蛋白质的合成快速抑菌，对大部分螺旋体及多种厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌等）都有效。此药物用于牙周袋内时，其优点是能被袋软组织壁和根面吸收，形成药物储库，以后再缓慢释放出来，可延长药物作用时间。特别是对于青少年牙周炎的主要致病菌伴放线杆菌（Ａａ）四环素是非常敏感的。
此纤维作为牙周基础治疗的辅助，牙周探诊深度、牙周再附着都有明显的改善，龈沟液中药物浓度超过600μg/ml，持续10天。但由于EVA不可降解，药物释放完成后需取出，造成患者不同程度的牙龈充血，感觉不适，同时影响牙周组织修复；且操作困难，费时。理想的局部缓释材料应具有低毒、生物相容性良好、强度与硬度适当等特性。由此可见，生物可降解材料为载体的缓（控）释系统是发展的必然趋势。此外，四环素类在我国20世纪70年代曾广泛应用于临床，由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见，目前本类药物临床应用已受到很大限制。
3.2 多西环素凝胶 多西环素凝胶商品名Atridox。含有10%多西环素。多西环素属长效四环素，半衰期长，抗菌作用比四环素强2～10倍，对大多数牙周致病菌有明显的抑制作用，且耐药菌少见。同时多西环素是有效的金属蛋白酶抑制剂，小剂量就能显著抑制牙周组织中胶原酶的活性及内毒素引起的组织破坏，调节宿主反应，加固牙的附着，促进牙周组织再生，是治疗牙周病的理想药物［14］。
该凝胶具生物可降解性，采用两支注射器混合系统，能以对大多数牙周致病菌的最小抑菌浓度持续释放超过7～8天。1999年Garrett等考察了822例中度至重度牙周炎患者使用该凝胶后9个月的情况。凝胶配合基础治疗组降低探诊深度达1.2 mm，单纯的基础治疗为1.1 mm，附着恢复0.8 mm,对照组0.7 mm［15］。
3.3 米诺环素微球 米诺环素微球商品名Arestin。采用微囊技术将药物制成粉末状小球体，每4 mg微球含1mg盐酸米诺环素。米诺环素(minocycline,二甲胺四环素) (Minocycline)又名二甲胺四环素、美满霉素，属长效四环素，是一种半合成的新型、高效、速效、低毒的广谱抗生素，是四环素类中抗菌作用较强的药物,对四环素耐药的金葡菌、链球菌、大肠杆菌仍敏感。半衰期长，98%的牙周致病菌能被5μg/ml的米诺环素抑制，同时，四环素族药物能抑制炎症源性(主要来自中性白细胞)的胶原酶,因而具有降低结缔组织破坏程度的作用。同四环素相比,米诺环素能更大程度地抑制炎症源性的胶原酶,并能促进牙周组织再生，对慢性牙周炎有极佳的效果。治疗前无须准备，将粉末经注射器注入袋内，具有可黏附性和可降解性。美国22所大学及牙学院研究了920例成人牙周炎患者，发现米诺环素配合基础治疗组超过60%的牙周袋探诊深度下降超过2 mm，疗效可维持12个月，且对根分叉发生的病变同样有效，明显优于基础治疗组。
但要注意牙周致病菌可通过注射器针头传染，未用乙醇消毒的针尖 80%能培养出致病菌株。为了避免耐药菌株在病人间传播,缓释剂的注射器应消毒后使用或采用一次性注射器。
4 其他药物
周汝俊等1996年利用黄连、薄荷、硼砂等中药，以甲基纤维素为载体制成黄甲棒缓释剂。临床使用黄甲棒２天和７天后,患者牙龈指数、菌斑指数、龈沟出血指数、及牙周袋深度均显著降低［16］。许彦枝等2004年，以黄连、黄芩、骨碎补等中药制成双黄补缓释药条，能明显改善患者临床症状，龈下菌斑中螺旋体的比例也有所下降［17］。证明中药制剂治疗牙周病有一定疗效。
综上所述，牙科疾病的治疗关键要减少致病菌数量，减慢菌斑的形成。含漱、冲洗等治疗效果欠佳，局部缓（控）释药物治疗是一种极具潜力的治疗手段，一定程度上弥补了上述治疗的不足，Plilip等收集了2002～2003年来MEDLINE收录的 195篇相关文献，也证实局部缓（控）释抗菌药物治疗辅助基础治疗能提供附加效果［6］。但有其自身缺点如渗透力差，对已侵入袋壁组织的病原微生物效果不佳；对舌背、扁桃体等细菌“储存器”处的致病菌无效；可诱导袋内耐药菌株产生［18］；如有多个患牙，需逐个放药，费时。
因此, 牙科疾病治疗是综合性系统化的治疗，任何治疗，包括抗菌药物治疗只是其中的一个手段，用药的原则是抗菌和减轻损害反应相结合，理想的药物应有如下特点：（1）既可抗菌又可减轻损害反应；（2）有效、安全、无不良反应或不良反应少；（3）作用时间长，不易产生耐药性。同时需要注意到药物治疗不能代替根面清创和龈下菌斑控制，我们在应用抗菌药物或抗生素药物治疗牙周病时，必须严格控制适应证，并通过药物敏感实验，联合用药，选择正确合理的抗菌药物或抗生素药物等，提高治疗效果，减少耐药性的发生率［19］。
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作者单位：400030 重庆，重庆医药高等专科学校（△通讯作者）