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【关键词】 二甲双胍 临床应用 新进展
二甲双胍属于双胍类降糖药，其特点是不促进胰岛素的分泌，而是促进组织对葡萄糖的摄取，对正常人血糖无明显降糖作用，一般不引起低血糖，比较安全;价格也便宜，是物廉价美的精品。在糖尿病的防治过程中，二甲双胍的运用越来越广泛，成为不可替代的口服降糖药。近几年来，人们发现二甲双胍不但能降低血糖，还能降低糖尿病多种心脑血管危险因素及糖尿病引发的临床不良事件。二甲双胍在糖耐量减低，非酒精性脂肪肝，代谢综合征，多囊卵巢综合征和癌症等方面的应用中取也得了较大的进展。现综述如下。
1 二甲双胍的结构及代谢途径
盐酸二甲双胍(化学名1，1-二甲基双胍盐酸盐)是一种用于治疗2型糖尿病的传统口服降糖药，是含两个胍基及1个含2个甲基的侧链，极性大，为碱性药。口服吸收不完全，空腹给药后，仅有50%～60%的药物被吸收利用，且随剂量的增加而减少，食物会显著降低其吸收。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，不被肝脏代谢，其半衰期约为4h，药物主要以原型从肾脏排泄[1]。临床上，其降糖作用可持续8h，一般有恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。口服成人每次0.25g，每日2～3次，餐中服药，可减轻胃肠道反应。
2 二甲双胍的药理作用研究进展
2.1 降血糖作用 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，二甲双胍可明显降低患者空腹血糖水平。二甲双胍单药治疗可以降低糖化血红蛋白达1.5%～2.0%，确保降糖效果。Cochrane权威荟萃分析结果显示，与磺脲类、安慰剂、饮食和噻唑烷二酮类相比，二甲双胍更有效降低糖化血红蛋白。其机制可能有：(1)抑制肠道葡萄糖吸收。(2)抑制肝糖输出。(3)增加周围组织对葡萄糖的运转、利用和氧化。(4)抑制糖原分解，改善受体后葡萄糖磷酸化激酶活性、胰岛素对转录和翻译酶的作用等。
2.2 减肥、调脂、胰岛素增敏作用 2型糖尿病患者常出现特有的异常血脂谱，主要表现为高三酰甘油(TG)血症、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症，同时多伴有小而密的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高。长期的高TG血症使线粒体葡萄糖运转子4(GLUT4)表达降低，葡萄糖氧化利用障碍，血游离脂肪酸(FFA)升高，高水平FFA诱导许多炎性因子的释放，刺激肝糖异生，使β细胞分泌胰岛素增加，形成高胰岛素血症和胰岛素抵抗。有研究显示：在骨骼肌细胞，二甲双胍能促进GLUT4由细胞内微粒体向细胞膜转位，从而增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用[2]。另有研究证实二甲双胍能改善脂肪的合成和代谢，降低总胆固醇(TC)、LDL-C、TG,升高HDL-C[3]，从而起到调节血脂，改善脂代谢，减少肥胖患者总体脂肪及内脏脂肪含量，增加胰岛素敏感性的作用。
2.3 改善血管反应性、降低血压的作用 许多研究证明，在高血压前期即存在胰岛素敏感性减弱的现象，因而认为胰岛素抵抗在高血压的发生和发展过程中起着重要作用[4]。胰岛素抵抗时外周血管阻力增加，血压升高。其机制可能有：降低平滑肌收缩后细胞内钙离子的水平，通过环磷酸腺苷途径增加血管平滑肌一氧化氮(NO)产生，以及刺激钠泵活性，降低细胞内Ca2+水平，促进血管舒张，改善血管反应性。另外二甲双胍可改善由于降压药物β-受体阻滞剂及钙通道阻滞剂(CCB)联合使用导致的糖脂代谢异常，减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性;并协同平稳降压，减轻血压增高、血压波动对靶器官的损害。
2.4 大血管保护作用 二甲双胍除有效降血糖外，还具有心血管保护作用。胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病及心血管疾病发病的“共同土壤”。胰岛素抵抗的存在可促进粘附因子的分泌及抑制一氧化氮的合成，提高白介素-6、游离脂肪酸(FFA)等的水平，降低脂联素，促进炎性因子的释放，如C反应蛋白(CRP)增高、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)增加等，这些病理生理变化最终导致动脉粥样硬化和血栓形成，以及斑块的破裂，在病程中造成急性心血管事件。研究证实，二甲双胍具有抗氧化，改善微循环，抑制炎性反应和内皮细胞活性，减少巨噬细胞对脂质摄取的作用[5]，从而达到心血管保护作用。
3 二甲双胍的临床应用研究进展
3.1 对糖耐量减退的干预治疗 目前认为，IR和β细胞功能不足是2型糖尿病的两个基本病因，而几乎所有的2型糖尿病患者均经过IGT阶段，因此，对IGT的干预治疗是预防2型糖尿病发生的重要手段。越来越多的研究表明，IGT是正常糖耐量向糖尿病发展的过渡阶段，此时已存在胰岛素分泌和作用的障碍，具有2型糖尿病的发病倾向，而且发生心血管事件的危险性亦增加。二甲双胍在有效降低空腹血糖和餐后血糖、不增加胰岛素分泌的基础上减轻IR和胰岛素血症，可直接作用于胰岛素靶细胞，增加其亲和力，尤其是受体后作用，增加了胰岛素的敏感性，保护胰岛β细胞和延缓IGT向2型糖尿病转变。ADA新指南中推荐二甲双胍和改变生活方式并列成为新诊断患者的第一步治疗[6]。
3.2 在代谢综合征(MS)治疗中的应用 MS是一组包括肥胖、高血压、血脂异常、糖耐量减低等多种代谢异常的症候群，与成人心血管病变关系密切。随着生活方式的变化，在人群中MS的患病率呈增长趋势，患病率约为10%～30%[4]。MS的核心是IR,其产生原因复杂，与胰岛素受体及受体后缺陷等因素有关[7]。MS干预的主要靶点为糖脂代谢和心血管系统。二甲双胍通过加强外周组织对葡萄糖并抑制肝糖原异生，延缓肠中糖的吸收，增加周围组织对胰岛素的敏感性[8]，从而达到治疗MS的作用。
3.3 治疗多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及生育年龄妇女最常见的妇科内分泌疾病。其发病率占绝经前妇女的6%～10%[9]。临床上常表现为高雄性激素血症、高胰岛素血症、肥胖、高脂血症等。研究表明，PCOS患者无论肥胖与否都存在不同程度的胰岛素抵抗及高胰岛素血症，而胰岛素抵抗是PCOS发病的关键环节。近年来，认为慢性炎症可能介导了胰岛素抵抗，参与PCOS的发生与发展[10]。C反应蛋白(CRP)是炎性急性期反应蛋白，当CRP水平升高激活慢性免疫系统时，则发生炎性反应。二甲双胍是胰岛素增敏剂，可提高PCOS患者对胰岛素的敏感性，降低血胰岛素水平，减轻胰岛素抵抗，降低血清超敏C反应蛋白以及雄性激素水平[11]，从而达到治疗PCOS的目的。
3.4 在非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的应用 NAFLD是最常见的弥漫性肝脏疾病之一，它是一种病变主体在肝小叶，肝细胞脂肪变性和储积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。近年大量研究发现[12]，胰岛素抵抗在NAFLD发病机制中起关键作用。Willner等[13]对90例NAFLD患者回顾性分析发现，50%以上的NAFLD与糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖等共存。有研究显示：二甲双胍通过参与糖脂代谢，可以改善高胰岛素血症，增加胰岛素敏感性，阻止肝脂肪变，抑制单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎和肝纤维化，可有效防治NAFLD的发生和发展[14]。
3.5 在癌症中的作用 最近的研究结果显示：二甲双胍对所有类型肿瘤的患者风险降低25%。该项研究调查对象为6000例2型糖尿病患者，分别服用二甲双胍和其他降糖药物。结果发现二甲双胍组患者比其他组患者患癌症的风险降低20%～40%。其可能的机制为二甲双胍激活了AMPK酶，导致癌细胞得不到足够的细胞信号来分裂[15]。
另有研究显示[16]：二甲双胍能明显抑制所有胰腺癌细胞系的增殖，并诱导癌细胞凋亡，从而在一定程度上起到预防癌症的作用。
4 不良反应及禁忌证
二甲双胍最常见的不良反应是胃肠道反应，如腹部不适、腹泻，发生率为20%～30%，无刺激胰岛素分泌作用，对正常人无明显降糖作用，单用一般不引起低血糖。其严重不良反应为乳酸性中毒，罕见，但死亡率高。肝肾功能不全、严重感染、缺氧状态、低血容量休克者禁用。
综上所述，二甲双胍除了强而有效的降糖作用外，还可改善胰岛素抵抗控制体重量、血脂、血压，改善血管反应性，降低大血管疾病的发病率和死亡率，是超重或肥胖2型糖尿病患者的一线用药。因此只要掌握好适应证，并通过合理的手段减轻胃肠道反应，可以使该药在糖尿病的治疗领域以及糖尿病以外的领域发挥更为广泛的作用。
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