低分子肝素治疗伴低INR的颈动脉粥样硬化斑块疗效探讨

【摘要】  目的 低分子肝素治疗伴低INR的颈动脉粥样硬化斑块的临床疗效探讨。方法 70例入选患者随机分为两组：治疗组34例（低分子肝素＋内科综合治疗），对照组36例（内科综合治疗）。入组患者均于治疗前后进行INR、颈动脉彩色多普勒超声检查，同时进行颈动脉粥样硬化斑块内膜－中层厚度（IMT）、颈动脉斑块积分评估。结果 两组治疗后均能提高INR，组间相比显示治疗组疗效优于对照组（P<0.05）；治疗组降低IMT和颈动脉斑块积分有明显差异（P<0.05）。结论 低分子肝素治疗伴低INR的颈动脉粥样硬化斑块疗效优于内科综合治疗。

【关键词】  低分子肝素　INR　颈动脉粥样硬化斑块

    The discussion of clinical effect of  LMWH on carotid arteriosclerosis with low-INR   

    ZHU Bin，SUN Xiao-jiang，SHENG Min，et al. Department of Neurology， Huangpu District Central Hospital，Shanghai  200002,China

    【Abstract】  Objective  To investigate the clinical effect of Lowmolecular weight heparin(LMWH) on carotid arteriosclerosis with low-INR. Methods  70 cases were randomly divided into two groups. The treatment group (n=34)was treated with LMWH and medical comprehensive treatment, the control group(n=36) was treated only with medical comprehensive treatment. All the cases were given the examination of INR, CDI of carotid,the measure of fasting blood lipid level and carotid artery plaque intima-media thickness before and after  the treatments. Results  INR was improved after the two treatments in both groups. But  the rapeutic effect  was better in the LMWH treatment group than that in the control group(P<0.05);The effect on reducing the measure of INT and carotid artery plaque intima-media thickness in the treatment group was superior to that in the control group(P<0.05).  Conclusion  The effect of LMWH is better than medical comprehensive treatment on carotid arteriosclerosis with low-INR.

    【Key words】  low molecular weight heparin;     INR;    carotid arteriosclerosis

    缺血性脑血管疾病是中老年人的常见病，具有很高的致残率。颈动脉粥样硬化及斑块形成是引起缺血性脑血管病的主要危险因素之一。同时，颈动脉粥样硬化斑块的干预治疗，对于缺血性脑卒中一、二级预防有重要意义。本研究通过测定脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块治疗前后内膜－中层厚度（IMT）以及颈动脉斑块积分的变化，探讨低分子肝素对伴低INR的颈动脉粥样硬化斑块的治疗作用。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  病例采集自2004年1月～2007年12月本院神经内科住院的急性脑梗死病人，共70例。其中男37例，女33例；年龄47～80岁，平均69.2±11.4岁。脑梗死患者均符合国家第四届脑血管病学术会议制订的标准［1］，并经头颅CT或MRI扫描证实。患者均经彩色多普勒超声检查证实存在颈动脉粥样硬化斑块。

    1.2  应用低分子肝素的指征及反指征  发病时间>12h、INR<0.82（INR正常值0.82～1.15）。有出血病史和出血倾向、血小板计数< 100 ×109/ L、严重高血压(SBP > 180mmHg 或DBP > 120mmHg)、心源性脑梗死、TIA 发作、CT或MRI 证实为脑出血、出血性脑梗死或大面积梗死、已用抗凝剂或抗纤溶剂、严重心肝肾功能不全者均不在入选内。

    1.3  颈动脉彩色多普勒超声评价标准  采用我院西门子ACUSON Sequola512型彩色多普勒显像仪，探头频率7.5～10MHz，由专人负责，对患者两侧颈动脉进行超声检查确定有无斑块。(1)分别测定颈动脉分叉处、分叉处近心端1.0cm处以及远心端1.0cm处内-中膜厚度，取三位点测定的平均值作为平均颈动脉内-中膜厚度（IMT）。动脉粥样硬化斑块诊断标准：局限的血管腔突出的IMT>1.3mm 定义为斑块［2］。(2)颈动脉粥样硬化斑块积分：采用Crouse 方法进行计分，不考虑各个斑块的长度，分别将同侧CCA、BIF、ICA 及ECA 各个孤立性动脉粥样硬化斑块的最大厚度进行相加，从而得到该侧颈动脉的斑块积分，两侧颈动脉斑块积分之和，为其斑块总积分。

    1.4  方法及流程  70例病人随机分为两组，对照组36例,应用抗血小板药物、他汀类药物以及钙离子拮抗剂等内科综合治疗；治疗组（低分子肝素组）34例，在对照组治疗方案的基础上加用低分子肝素（法安明）5000u腹壁皮下注射，每天2次（q12h）共10天。两组分别于治疗前及治疗后第10天监测INR、血小板计数。并于治疗前及治疗后第12周进行颈动脉彩色多普勒超声检查。入选病人均排除各种原因而脱落的病例，接受全程治疗，并有完整的凝血功能以及颈动脉超声资料。

    1.5  统计学处理  各项计量数据用x±s表示，采用t检验或配对t检验。

    2  结果

    2.1  两组INR比较  治疗前两组INR数值比较差异无显著性。治疗后两组INR数值均增高。组间相比：治疗组增高INR数值更加显著，与对照组相比，差异有显著性（P<0.05）。见表1。 表1  两组病人治疗前后INR的比较 注：治疗组治疗前后比较P<0.01；治疗前组间比较P>0.05；治疗后组间相比P<0.05

    2.2  两组在治疗前后IMT以及颈动脉斑块积分比较  两组在治疗前IMT以及颈动脉斑块积分差异无显著性。治疗后，对照组IMT以及颈动脉斑块积分数值有减少趋势，但统计学差异无显著性。低分子肝素组治疗后IMT减少、颈动脉斑块积分减少与治疗前比较差异有显著性，同对照组相比差异有显著性。见表2。表2  两组病人IMT以及颈动脉斑块积分治疗12周后比较注：治疗组治疗前后IMT比较P<0.05；对照组治疗前后比较P>0.05；两组间相比P<0.05

    36例低分子肝素治疗组中22例出现腹壁皮下局部青紫，血小板动态检测正常，不影响疗程完成。无1例出现颅内、消化道或其他脏器出血。

    3  讨论

    颈动脉粥样硬化及斑块形成是引起缺血性脑血管病的重要危险因素之一。颈动脉粥样硬化引起缺血性脑血管病的机制有多种［3］：（1）粥样硬化斑块不断增大，直接阻塞血管；（2）斑块不稳定、破裂，破裂的斑块栓塞远端的血管；（3）破裂或未破裂的斑块表面粗糙，血小板和凝血因子被激活，形成血栓；（4）狭窄的颈动脉使远端的灌注压下降，导致分水岭区供血不足，形成边缘带梗死或低灌注性梗死。对颈动脉粥样硬化的成功干预，对于缺血性脑血管病防治具有深远意义。有研究表明［4］，颈动脉粥样硬化斑块突入管腔，造成颈动脉狭窄，引起血流量减少。同时富含脂质的斑块在快速血流的冲击下，易于发生破裂，暴露的脂质和胶原纤维可激活血小板，启动凝血系统形成血栓，构成脑梗死的危险因素。血管内皮的损伤，暴露了内皮下的胶原纤维，激活血小板和凝血因子Ⅻ，启动了内源性凝血系统。损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血系统。内、外源凝血途径最终均激活因子Ⅹ，继而启动凝血酶生成和纤维蛋白原形成，从而形成血栓前状态。

    INR中文称为国际标准化比值,由凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算而出,INR=(病人PT/正常对照PT)ISI。ISI（国际敏感指数）：表示校准品组织凝血活酶与每批组织凝血活酶PT校正曲线的斜率。采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性,便于统一用药标准。以往临床用PT来监测患者凝血情况，但同一患者的血样在不同实验室或同一实验室不同时间、用不同试剂测定的PT值相差悬殊，给抗凝效果的评价带来困难。近年来采用INR的形式报告结果，可以有效避免试剂差异带来的检测结果不一致。凝血酶原时间(PT)与活化的因子Ⅹ密切相关。

    本文收集了70例低INR合并颈动脉粥样硬化斑块的急性脑梗死病人，试图从抗凝角度观察对伴有高凝状态的颈动脉粥样硬化斑块的治疗效果。选用低分子肝素是因其具有以下特点: (1) 明显抗Xa活性,故半衰期长, 而抗凝血酶(因子Ⅱa) 活性弱, 不明显延长KPTT,故出血副作用小；(2) 有促进纤溶作用, 可促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间, 故抗栓作用强；(3) 增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其他功能,不影响血小板数量和功能,故副作用小［5］。本研究低分子肝素组在治疗后，明显增高INR值，与对照组相比差异有显著性，提示低分子肝素在纠正合并颈动脉粥样硬化斑块的急性脑梗死高凝状态方面，与对照组相比，具有更佳的疗效。对照组在治疗12周后，随访颈动脉超声检查发现，IMT和颈动脉斑块积分数值有下降趋势，但统计学差异无显著性。此结果与一些学者研究相似，调脂、抗血小板聚集等治疗改善颈动脉粥样硬化斑块的结果，往往发生在中长期治疗后［6］，故虽然本文中对照组12周后随访IMT和颈动脉斑块积分数值无明显改善，因观察的时间尚短，不能做出无效的推论。治疗组方面，12周后的颈动脉超声随访结果显示低分子肝素组治疗后，患者的IMT和颈动脉斑块积分均有减少，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05），同对照组相比差异有显著性（P<0.05）。表明低分子肝素组在治疗低INR合并颈动脉粥样硬化斑块的病人中，颈动脉粥样硬化斑块短期改善疗效显著。而中长期疗效目前文献尚无大样本报道，有待进一步探讨。

【参考文献】
  1 中华医学会神经科分会. 各类脑血管疾病诊断要点. 中华神经科杂志,1996,29:379.

2 王岳恒，王建华，韩若凌，等.高血压病颈动脉壁结构改变及其与动脉扩张性的关系.中华超声影像杂志，2004，106-108.

3 王拥军. 应加强颈动脉粥样硬化的基础和临床研究.中华神经科杂志，2001，34（5）：257.

4 Parker JW,Lane JR，Karaikovic EE,et al. Successful short segment instrumentation and fusion for thoracolumbar spine fractures: A conseutive4l/2-year series. Spine, 2000, 25:1157.

5 王学文,王振议. 抗凝治疗的进展. 国外医学·输血及血液学分册,1993,16:4.

6 张新颜，张建平，方岩.阿托伐他汀治疗脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的临床研究.中国实用神经疾病杂志，2007，10（2）：13.

作者单位：200002 上海，上海市黄浦区中心医院神经内科