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【摘要】 目的 探讨华法令抗凝治疗肺血栓栓塞症(PTE)时尽快达到国际标准化比值(INR)在2~3之间时的剂量及方法。方法 分析94例接受华法令口服抗凝治疗的PTE患者的临床资料；比较起始量3mg组与6mg组在华法令治疗第3、5、10天时INR达标情况；计算达标者每日人均华法令用量。结果 94例患者中56例有明确达标剂量，占59.6%;所有达标者每日人均华法令用量为4．097mg;3mg组达标25例，6mg组达标22例；抗凝第3、5、10天时6mg组达标人数及百分比均明显高于3mg组（P＜0.05），两组达标时所用的华法令总量平均数皆为29mg左右；6mg组平均达标天数为第5~6天，3mg组为第8~9天（P＜0.05）；随年龄增大华法令需求量下降;94例PTE患者在华法令抗凝期间无一例发生出血,6mg组有1例出现再栓塞。结论 使用6mg负荷量的给药方法可使PTE患者在第5~6天尽快达标同时又能避免早期再栓及出血；本组华法令平均个体维持量在4mg/d左右。
【关键词】 肺栓塞;华法令；抗凝治疗
The study of individual dosage of warfarin and its application in pulmonary thromboembolism
LUO Hua,LIANG Ying,YANG Jing-hua,et al.
ICU of Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036，China
【Abstract】 Objective To determine the best suitable maintenance dose of warfarin and normalize warfarin application in pulmonary thromboembolism (PTE) that can make international normalized ratio (INR) achieve therapeutic range (2 to 3 times the control) promptly. Methods From the data of ninety-four patients with PTE who received warfarin,the average dosage each day of patients with INR of 2 to 3 were calculated. On day 3,day 5 and day 10 after warfarin therapy, groups that initiated dose from 3mg and 6mg and INR achieved 2 to 3 were compared.Results Fifty-six of ninety-four patients with PTE achieved INR therapeutic range steadily,occupying 59.6% of all.In which,the average dosage of warfarin of each individual per day was 4.097 mg.25 patients in Group 3mg and 22 patients in Group 6mg achieved INR of 2 to 3.After warfarin therapy,the number and percent of patients with INR of 2 to 3 in Group 6mg was greater than patients in Group 3mg on day 3,day 5 and day 10 respectively（P＜0.05）.Both groups had same warfarin requirement,29 mg in average,before achieving INR therapeutic range.The day to achieve INR of 2 to 3 averaged 5~6 in Group 6mg and 8~9 in Group 3mg respectively（P＜0.05）.There was a inverse relationship between age and warfarin requirement.All of patients had no bleeding incident during warfarin therapy, one of thirty-four had recurrent thromboembolism in Group 6mg.Conclusion In early 5~6 days of therapy,a loading dose in initiation of warfarin therapy can achieve INR of 2 to 3 rapidly,without excess bleeding, and avoid the development of a potential hypercoagulable state.The maintenance dose of warfarin averaged 4mg per day.
【Key words】 pulmonary thromboembolism;warfarin;anticoagulation therapy
口服华法令序贯抗凝治疗肺血栓栓塞症（PTE）已达共识。探讨国内肺血栓栓塞症患者的华法令最佳维持剂量及给药方法有重要意义。本文将1998年1月~2003年8月在安贞医院呼吸内科住院接受华法令抗凝治疗的94例肺血栓栓塞症患者的临床资料进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 曾接受华法令抗凝治疗的肺血栓栓塞症患者94例,男47例，女47例，平均年龄（54.8±15.6）岁,体重（71.3±12.3）kg；发病＜15天的急性期患者49例,病程平均（6.8±4.7）天;非急性期患者40例,病程20~720天，中位数为30天;栓塞面积平均（7.5±4.6）段。应用重组组织纤溶酶原激活剂或尿激酶溶栓后序贯肝素及华法令抗凝者54例，单纯应用肝素并华法令抗凝者36例。华法令起始剂量3mg组49例,6mg组34例，其他剂量组11例。
1.2 方法 无论单纯抗凝组或溶栓组，经肝素治疗APTT连续达标（46~70s）3天后并用华法令。根据华法令起始剂量不同，将口服抗凝组大致分为3mg组、6mg组。华法令每天使用1次，3天后据INR值对华法令进行剂量调整。华法令与肝素重叠使用满3~5天者若INR值连续达标2天以上，即可停用肝素而单独使用华法令。设INR抗凝达标范围为2~3，＜2不达标，＞3超标。住院期间达标前每日检测INR值1次，达标后每2~3日检测INR值1次直至以后每2周1次。记录患者年龄、性别、体重、病程、病变面积、肝肾功能、既往病史等；记录华法令治疗前后PT及INR值；统计华法令治疗第3、5、10天时所有患者达标情况；统计观察期内每位患者华法令使用总量及人均日用量；比较3mg组与6mg组达标情况。
1.3 统计学方法 数据以均数±标准差（x±s）表示；用Microsoft Excel 2000统计均数、标准差、中位数等；应用SAS软件进行t检验及卡方检验；组间差异比较均以P＜0.05为差异有显著性(除非特别标明,否则一般为双侧检验)。
2 结果
整个观察期内,94例PTE患者每日华法令用量范围为1.5~9.0mg,人均每日（3.891±1.09）mg。其中56例患者（占59.6%,见图1）有明确的稳定达标剂量,为每日（3.808±1.343）mg［用累积总量平均法算为（4.097±1.163）mg,两者对比P=0.22］；因INR波动无明确达标剂量的38例患者(占40.4%)平均用量（3.828±0.965）mg。94例PTE患者在华法令抗凝期间无一例发生出血,6mg组有1例出现再栓塞。注：观察期为从华法令治疗第一天算起，到患者出院为止，最少不得少于10天,最长为31天。稳定达标指INR值在达标范围2~3内持续2天以上；不稳定达标指INR值在达标、不达标、超标范围来回波动；不达标指INR值在2以下图1 观察期内94例PTE患者达标情况
83例PTE患者中3mg组与6mg组观察期达标情况对比见表1。达标的47例PTE患者中3mg组与6mg组观察期达标情况对比见表2、3，不同年龄段华法令需求量见表4。3mg组至达标时所用的华法令总量大致与6mg组相同，平均数皆为29mg左右。表1 83例PTE患者中3mg组、6mg组达标情况对比 注：83例患者包括稳定达标、不稳定达标、不达标的患者。“递增”指INR未达标时每次华法令剂量依次增加0.75~1.5mg;“递减”指INR超标时每次华法令剂量依次减少0.75~1.5mg;“无改变”指华法令剂量无需调整;“不规则”指华法令剂量加减无规律可循表2 47例达标PTE患者中3mg组、6mg组达标情况对比注：“递增”指INR未达标时每次华法令剂量依次增加0.75~1.5mg;“递减”指INR超标时每次华法令剂量依次减少0.75~1.5mg;“无改变”指华法令剂量无需调整;“不规则”指华法令剂量加减无规律可循表3 47例达标PTE患者华法令不同治疗期3mg组、6mg组达标情况 表4 不同年龄段华法令需求注：同一年龄段两性间华法令用量对比，均为P＞0.05
3 讨论
华法令作为肺栓塞长期抗凝治疗的基本用药,通过干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化来发挥抗凝作用。其可以预防新鲜血栓的形成，防止旧血栓的蔓延及扩大，但是对既往已经形成的血栓并无直接作用。华法令半衰期约36~42h，达到血药稳态浓度所需要的时间较长。在使用华法令的前2天，由于只是半衰期短的凝血因子Ⅶ活性受影响，此刻的INR值即使达标，也只能反映华法令的抗凝作用而不能反映抗栓效果［1］，华法令抗栓效果的稳定发挥有赖于3~5天后半衰期长的凝血因子Ⅱ活性明显下降，所以具有临床指导意义的INR值监测应该在3天以后开始。对于急性肺栓塞患者，需要肝素与华法令重叠使用至少4~5天直到INR达标。
3.1 华法令起始剂量 华法令抗凝第3、5、10天时起始剂量6mg组达标人数及百分比均明显高于3mg组,两组达标时所用的华法令总量均数大致相同，皆为29mg左右；6mg组有望第5~6天达标，3mg组则推迟至第8~9天，两组差异有显著性;以上结果均表明6mg组明显比3mg组达标更快。6mg组的快速达标使得重叠使用肝素的时间相对缩短，减少了重叠抗凝期相互间不稳定影响。此外，值得注意的是，本研究6mg组抗凝第3、5、10天超标率均明显高于3mg组，其超标的INR值最长为5.3，但未伴有明显的出血并发症。国外资料报道INR＞4时，出血并发症明显增多；本组研究可能与超标的INR持续时间短及国人个体差异有关。3mg起始量作用安全，但达标过慢，延长了华法令与肝素的重叠抗凝期与住院日，增加了医疗费用、医护工作量及治疗期不定因素的影响。
理论上，不恰当的负荷量使蛋白C水平在华法令尚未发挥抗栓效应之前就下降，冲击后36h左右即可产生高凝状态，甚至引起栓子复发。Harrison对比了5mg与10mg负荷量在华法令起始抗凝中的效果，发现5mg负荷量使蛋白C水平下降的幅度＜10mg，其不引起明显的高凝状态［2］。而10mg负荷量主要引起凝血因子Ⅶ水平下降使INR快速达标，但其不能产生更快的抗栓效应。相反，由于INR的快速达标而停用肝素，导致华法令尚未发挥抗栓效应之前栓子复发。本研究6mg组采用了6mg的负荷量，34例患者中只有1例栓子再发考虑可能与负荷量使用有关(但未经蛋白C水平与华法令血药浓度证实)，但其余绝大多数患者均未发生再栓，结果与国外5mg组相近，提示国人6mg负荷量可能不引起明显的高凝状态。故选择合适的负荷量有助于早达标及防止早期再栓，缩短重叠抗凝期与减少住院医疗费用。早期再栓现象的发生也许与负荷量剂量选择偏大及INR达标或超标后抗凝药物停止过快有关。使用6mg负荷量对患者远期预后指标如出血并发症及栓塞复发率等有无良性影响，尚有待前瞻性对照性临床试验评估。本研究还提示，对使用负荷量者，早期INR的监测意义需重新认识，蛋白C水平下降导致的高凝状态并没有在INR上得到反映，部分患者INR达标也不能绝对防止栓子再发。
3.2 华法令个体维持量 华法令起始量选择不当,距离个体实际维持量过远,会使INR值偏离达标范围,导致检测频繁,疗效波动，既增加了医疗成本又影响了远期预后。在缺乏血药浓度检测条件的情况下，本研究通过华法令日平均量来估算符合正态分布的个体维持量是简单易行的方法。3mg组华法令剂量调节以递增为主,6mg组华法令剂量调节以递减为主,提示华法令个体维持量位于3~6mg之间。在整个治疗观察期中，达标组华法令日平均用量似乎未能体现出明显的性别差异，男性为（4．026±1.214）mg/d，女性为（4．163±1.130）mg/d（P＞0.05），与达标总体人群的（4.097±1.163）mg/d相差不大(P＞0.05)；故可认为在整个人群中平均华法令维持量可能在4mg/d左右，本组大多数PTE患者起始量选择可从4mg/d起调整。本组研究还体现了随年龄增大华法令需求量下降的趋势。
3.3 对“非急性”肺栓塞患者抗凝治疗策略的选择 入选的亚急性与慢性肺栓塞的患者（从病程角度人为划分）普遍采用早期肝素及华法令联合抗凝，本研究选择使用华法令第3、5、10、30天内急性再栓事件发生率及出血率作为近期疗效观察终点：结果比较令人欣慰，尚未发现有1例“非急性期”患者出现急性再栓事件，并且没有出血副作用发生。这一抗凝治疗策略有别于以往推荐的该期患者单纯使用华法令治疗，理论上可能会使“非急性”肺栓塞患者受益更多，因为：（1）病程长短不与血栓的发展阶段相平行，患者血栓的形成往往是新老旧并存，临床病程提示亚急性与慢性肺栓塞的患者，若借助影像学表现（如CTA杯口征或漂浮征）与D-二聚体进行新旧血栓性质评定，则可以发现部分患者还“遗漏”有新鲜血栓。在当前条件下，缺乏能普遍使用的特异性检查手段来区分肺部新旧血栓，若仅仅以病程来评判血栓新旧则容易漏诊误诊。故从治疗“隐蔽”新鲜血栓的角度出发，需要肝素参与治疗。（2）即使没有新鲜血栓，亚急性期血栓的潜在危险也不容忽视，其可以诱发急性再栓事件，也可以演变为慢性血栓。试图通过肝素的抗炎作用来增强亚急性期血栓稳定性，或对不稳定的亚急性期血栓利用肝素促其自溶，降低其再栓风险,而这可能正是华法令所欠缺的。（3）华法令抗凝早期（36h左右），若使用大剂量的冲击量会抑制蛋白C的活性而导致高凝状态，此时也需要起效快的普通肝素来弥补抗凝空缺。对“非急性”肺栓塞患者联合抗凝这一治疗策略是否过于激进？有无比单纯华法令抗凝疗效更佳？均有待大样本的前瞻性对照性临床试验对患者远期出血并发症、栓塞复发率及降低急性再栓事件发生、改善预后等方面进行再评估。
此外，当3＜INR＜5而无明显出血迹象时，笔者认为对ACCP 2001年可密定抗凝建议［3］应加以区分：以3mg起始抗凝者，基本不引起高凝状态，可停药一次或减药；以6mg起始抗凝者，虽未引起明显的高凝状态，但慎重处理则以逐渐减药为主，抗凝5天内不要轻易停用华法令与肝素。
综上所述，笔者认为：（1）本组华法令个体维持量平均约4mg/d，对类似本组疾病状态的大多数PTE患者起始量的选择可从该量用起；（2）为尽早达标和减少早期再栓及出血，可选择合适的负荷量，推荐6mg/d；（3）在肺栓塞抗凝治疗中，对非急性期患者也使用肝素与华法令重叠抗凝理论上利大于弊；（4）INR值检测次数及处理对策可参考《ACCP 2001年可密定抗凝建议》；对使用负荷量者，用药5天之内出现INR＜5的超标值，若无明显出血,处理对策以华法令逐渐减药为主，不要骤停肝素与华法令。
由于以上研究属于回顾性，试验结果尚未能给出有利于降低远期出血率、再栓率及改善预后的循证医学数据，故有待于我们今后开展前瞻性大规模随机对照试验对华法令抗凝治疗策略、负荷量的使用等方面进行远期疗效评判。
【参考文献】
1 Horton DJ, Bushwick MB. Warfarin therapy: evolving straegies in anticoagulation. Clinical Pharmacology,1999,1(59):635-646.
2 Harrison L, Johnston M, Massicotte PM, et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in Initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med,1997,126:133-136.
3 Hirsh Jack, Fuster Valentin, Ansell Jack, et al. American heart association/american college of cardiology foundation guide to warfarin therapy. JACC,2003,44(9):1633-1652.
作者单位： 1 518036 广东深圳,北京大学深圳医院
2 100029 北京,首都医科大学附属北京安贞医院
(编辑：陈 沁)