点击显示 收起
非典型肺炎全名为严重急性呼吸道综合征（Severe Aˉcute Respiratory Syndrome，SARS），是由变异冠状病毒感染而引起的一种严重危害人类生命和健康的恶性传染病 ［1］ ，2002年年底，SARS作为21世纪人类首次面临的恶性传染病，在全国和全球迅速蔓延，速度之快，传播之广，危害之大，令人触目惊心，SARS已成为全世界共同面对的传染性疾病，是当前危害人类健康的重大疾病之一 ［2］ 。虽然SARS得到了控制，但对SARS的治疗尚无特效药，而且不排除SARS有潜在抗药性的危险 ［3］ 。当务之急，就是尽快研制出有效的SARS疫苗，来预防和控制SARS，目前SARS的防治研究主要集中在疫苗研究和药物治疗两个方。
1 机体的天然免疫机制
病毒等病原体感染机体后，主要引起以下免疫反应:（1）在细胞内表达病原体全长蛋白，在蛋白酶体复合物内降解为多肽，由TAP转运蛋白将其运送到内质网，与MHC-Ⅰ分子及β 2微球蛋白形成三分子复合物，经MHC-Ⅰ类分子途径运送到细胞表面。循环的CD8 + T细胞接受MHC-Ⅰ类/肽刺激后，活化增殖产生特异的细胞毒性T细胞（CTL），对病毒感染的细胞进行杀伤裂解，阻止病原体的繁殖及感染的扩散;（2）释放到细胞外的病原体成分如病毒粒子由APC摄取，进入溶酶体后降解为多肽，与MHC-Ⅱ类分子结合，呈递于细胞表面。近来研究表明APC细胞可将某些天然过程中细胞内合成的外源蛋白抗原直接引入到MHC-Ⅱ类呈递途径，呈递于细胞表面 ［4］ ，激活CD4 + T细胞即辅助性T细胞（Th），引起Th细胞的活化增殖，活化的Th细胞分泌大量的可溶性细胞因子，进一步调节其他免疫细胞的效应机制，如刺激B细胞的增殖和其分泌抗体类型的转换。Lindsay Whitton等的研究表明CD4 + T细胞缺乏的小鼠仍保留绝大部分完整的原发性CTL反应，但CTL记忆显著降低，导致疫苗效率很低 ［5］ ;（3）释放到胞外的病原体成分如病毒粒小遭遇幼稚B细胞后，与BCR受体相互作用，刺激B细胞活化增殖产生大量的抗体分泌细胞，这些抗体分泌细胞通常伴有抗体型别的转换，以提高对抗原的亲和性。绝大多数抗体反应都需要CD4 + T细胞的辅助才能完成B细胞发育成熟，最终成为抗体分泌细胞。机体通过调动上述三方面的免疫反应，由CTL杀伤效应为主细胞免疫清除隐藏的感染细胞内的病原体，由抗体介导的体液免疫清除播散于细胞外的病原体，实现免疫保护功能。
2 疫苗的概念与发展
疫苗是致病原的蛋白（多肽、肽）、多糖或核酸，以单一成份或含有成份的复杂颗粒形式，或通过活的减毒致病原或载体进入机体后产生灭活、破坏或抑制病原的特异性免疫应答 ［6］ ，即疫苗是通过诱发机体产生特异性免疫反应以预防或治疗疾病，或达到某一医学目的的一类生物制剂。
疫苗的应用已有200多年历史，早在公元十世纪，中国就有接种人痘预防天花的记载，这是人类利用疫苗预防传染性疾病最早的历史。自20世纪以来，疫苗的应用得到了迅速发展，疫苗已使许多长期肆虐的传染病如天花、麻疹和风疹等在全球范围内得到有效防治，曾经严重危害人类生命与健康的乙型脑炎、百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎等多种疾病已被有效控制，其中，天花的消灭，创造了使用疫苗在自然界中彻底根除一种致病微生物的医学奇迹 ［7，8］ 。
对于病毒性传染病，目前还缺乏杀灭病原体的特效药物，但疫苗的广泛使用使病毒发病率大幅度下降，对病毒防治的最终、最有效的方法，应是对健康人群实施疫苗接种加以预防。疫苗现已成为人类对付传染病的最基本的手段，也是目前控制传染病的主要手段。疫苗在许多疾病的预防与防治方面的业绩已为世人公认 ［9］ 。
理想疫苗应具有以下特点 ［10］ :（1）有效率高（大于90%）;（2）接种次数少;（3）免疫效力维持时间长，最好能达到终生免疫;（4）不用注射，仅用口服就能达到免疫效果;（5）能诱导产生粘膜免疫、体液免疫和细胞免疫效果;（6）费用低廉;（7）与人体内各种分子有良好的相容性;（8）与同时免疫的其他疫苗有良好的相容性;（9）遗传学稳定性和热稳定性良好;（10）具有高度安全性。
3 疫苗的种类及优势
疫苗分为三大类:活疫苗、灭活疫苗（死疫苗）和DNA疫苗。
1.1 活疫苗 活疫苗有两种，一种是传统的减毒活疫苗，由病毒或细菌经选择性培养减毒，但仍保留抗原性的活的病原微生物制成，如脊髓灰质炎疫苗，这类疫苗预防传染病效果确切，至今仍广泛应用;另一种是重组活疫苗，即将抗原基因重组到病毒载体或细菌载体内构建而成，如狂犬病重组疫苗等 ［11］ 。
活疫苗可刺激机体产生全面的免疫反应，即CTL反应、Th体液免疫应答及增强体液免疫等多种保护性反应，并产生免疫记忆，这类疫苗具有免疫原性强、作用时间长的特点，但存在毒力回复的可能 ［12］ ，有潜在致病的危险，尤其对有免疫缺陷的人十分危险，安全是一个问题。活疫苗由于存在潜在致病性和回复致病性的危险，所以不适于孕妇及免疫缺陷者使用，而且，活疫苗生产有污染环境，并有在生产过程中产生潜在有毒物质的可能。
3.2 灭活疫苗 由抗原性强的病原微生物采用高温或甲醛等方法将其杀死后制成，如乙型脑炎灭活疫苗，自应用以来，乙型脑炎的发病率大大下降。此类疫苗的病原微生物虽失去毒力，但仍保留免疫原性，安全性方面比活疫苗高。灭活疫苗由于不能进入MHCI类抗原呈递途径，因此不能有效诱导CTL反应，只能产生Th体液免疫应答，使其产生的免疫原性较低，维持时间短，需多次接种，免疫效果不如活疫苗，且不良反应（局部反应:红，肿，痛;全身反应:发热，头痛，不适，皮疹和其他反应）较多 ［13］ 。
尽管减毒活疫苗仍将继续发挥作用，一些灭活疫苗也仍然在使用，但同亚单位疫苗相比，无是减毒活疫苗还是灭活疫苗由于许多非必要成份的存在，给接种者带来许多副反应，人们一直对一些活疫苗株有返祖危险性存在着忧虑，20世纪90年代出现的DNA疫苗引起了研究人员的注意。
3.3 DNA疫苗 指直接将含有编码抗原基因序列及表达所必需的调控元件的质粒DNA接种体内后，可被体细胞摄取并转录、翻译表达出相应的抗原，然后通过不同途径刺激机体产生针对此种抗原的免疫应答。DNA疫苗是近年来兴起的一项新技术，它不含肽、蛋白质或病毒载体，只是由来源于病原体的一个抗原编码基因及作为其载体的质粒DNA组成。它具有安全，强效，省时，稳定等优点，短短几年内已获得了可喜的成果并展示了诱人的前景 ［14～1
8］ 。
与传统免疫相比，核酸疫苗摒弃了传统疫苗的不足，可在体内长期而稳定地表达，没有减毒疫苗可能在体内繁殖和回复致病的危险，可模拟减毒活疫苗产生全身性保护性免疫反应，不需使用复制型载体或活的微生物，就可产生CTL反应，在宿主细胞内合成的蛋白经历了加工，修饰（正确折叠和糖基化等），递呈给宿主免疫系统等与天然感染相似的过程，更接近天然分子形式包含构型相关位点，因而能诱导更有效的免疫应答。其表达产物可作为抗原对机体进行免疫刺激，从而获得细胞免疫和体液免疫，并对不同亚型的病原体具有交叉防御作用 ［19］ 。它类似于天然感染过程，诱导机体产生全面的免疫应答，尤其是能诱导特异的CTL活性，有利于识别并杀伤病毒感染细胞，或产生细胞因子等来抑制清除病毒。DNA疫苗的不足之处是瞬间的内抗原量表达不足，对某些较弱的抗原而言，致敏过程需等待较长的时间，或需多次接种才能诱导出较强的免疫应答。动物实验尚未发现DNA疫苗有任何不良反应，但理论上的危险性尚无足够的证据予以排除。
4 SARS疫苗的研究与展望
4.1 SARS疫苗的研究概况 目前，SARS疫苗的研制成为国内外研究者关注的焦点，我国已将SARS疫苗的研制列入国家863计划。我国SARS疫苗的研制，主要有灭活疫苗、减毒疫苗和DNA疫苗等，既有传统的疫苗，也有新型的疫苗。SARS疫苗的研究取得了一些阶段性进展。在灭活疫苗的研制方面，SARS灭活疫苗的研究已经完成实验室制备，病毒灭活方式的有效性已得到初步证实，动物实验进展顺利，并进行了免疫病理及疫苗有效性等的研究工作。SARS灭活疫苗是目前研制周期最短、最有可能获得突破的疫苗。国内的研究机构已进行了病毒的大量培养，在SARS DNA疫苗的研制方面，DNA疫苗的研制已进入中试阶段，病毒载体疫苗的研究，在小鼠身上的实验和免疫化学分析等步骤均已完成，现正进行毒理、毒性和剂量的确定，我国的抗SARS的DNA疫苗腺病毒携带SARS基因疫苗正处于病毒攻击的动物试验阶段。筛选和发现了一批具有自主知识产权的侯选疫苗。从多个SARS恢复期病人血中在世界上首次获得抗SARS病毒的人源基因工程抗体。这些抗体对SARS病毒具有明显结合作用，部分抗体已被确认针对SARS病毒表面蛋白或核心蛋白。基因工程抗体的研制成功，将给SARS疾病的预防、诊断和治疗带来新的突破。
4.2 存在问题与展望 回顾疫苗发展史，疫苗在传染病预防上有不可磨灭的功绩。我国先后研制成功麻疹、脊髓灰质炎、白喉、百日咳、破伤风、乙型脑炎、脑膜炎双菌球、甲型 肝炎、乙型肝炎等疫苗。在预防疾病的各种