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【摘要】 目的 我们设计拉米夫定和干扰素序贯疗法治疗慢性乙肝患者。方法 治疗组150例，平均年龄40岁。治疗分三个阶段:（1）拉米夫定（英国葛兰素史克公司产品），100mg/d，口服20周;（2）IFN-α2b5MU肌肉注射4周，与拉米夫定联用;（3）单用IFN-α2b5MU，每周3次，连用24周。对照组150例，平均年龄40岁，给予IFN-α2b5MU肌肉注射，每周3次，连续48周。结果 拉米夫定结束时，全部血清HBV-DNA转阴;序贯疗法结束后3个月，血清HBV-DNA持续阴性130/150，转阴率为86.7%。HBeAg转为抗-HBe68/150，转化率为46%。HBeAg和HBsAg均出现血清学转换为35/150，占23.3%。全部患者ALT复常。结论 本临床研究结果表明，拉米夫定和干扰素序贯疗法治疗慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA、HBeAg转阴率明显高于其它抗病毒治疗方法。此治疗方案值得在临床实践中推广应用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2000年我院门诊和住院病例300例，男218例，女82例，年龄17～61岁，所选病人均需符合我国2000年制订的病毒性肝炎诊断标准，将所选病人随机分为两组，治疗组及对照组。病例符合以下条件:（1）血清HBˉsAg、HBeAg持续阳性1年以上;（2）血清HBV-DNA持续2次阳性;（3）以前未用过干扰素及核苷类抗病毒药物;（4）ALT超过正常上限2倍，但低于正常上限值10倍;（5）在序贯疗法治疗前6个月中，未进行正规抗病毒治疗;（6）无HAV、HCV、HEV、HIV重叠感染;无失代偿性肝硬化或肝细胞癌;（8）前6个月中无过量饮酒史（>40g/d），无明显心、脑、肾病史，无精神病和糖尿病史，无吸毒史，非妊娠和哺乳期妇女。另选150例作为对照组。治疗组男89例，女61例，年龄17～61岁，平均35岁;对照组男86例，女64例，年龄18～62岁，平均36岁;两组在年龄、性别、病程、肝功能、HBV-DNA水平等方面具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组给予IFN-α2b（天津华立达公司产品）5MU肌肉注射，每周3次，连续48周。治疗组分三个阶段:（1）拉米夫定（英国葛兰素史克公司产品），100mg/天，口服20周;（2）IFN-α2b5MU肌肉注射4周，与拉米夫定联用;（3）单用IFN-α2b5MU，每周3次，连用24周。全部患者治疗随访12周。
1.3 观察方法 两组病例治疗前后检测HBV-DNA和HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，血清ALT4周检查1次，直至随访完毕，治疗4、12、24周时（撤拉米夫定时），36、48周（撤IFN-α2b时），序贯疗法结束后12周，定量检测HBV-DNA;在治疗第24、48周和随访结束后对HBV的血清学再做评价。
1.4 疗效判定 （1）完全应答:肝功正常，HBe发生血清学转换，HBV-DNA阴转，随访12周无复发。（2）无应答:肝功正常或不正常，HBe及HBV-DNA无变化。（3）部分应答:介于完全应答与无应答之间。
1.5 统计学处理 采用χ 2 检测。
2 结果
治疗组150例患者出现ALT一过性升高，治疗12周有37例出现HBeAg阴转，占24.7%;24周75例HBeAg转阴，占50%;治疗48周有79例HBeAg转阴，占52.7%;治疗结束后随访12周仍有68例HBeAg持续转阴，占46%。其中62例出现血清学转换，占41%。对照组在治疗12周、24周、48周及随访12周时出现HBe转阴的例数转阴率分别为20（13.3%）、47（30.1%）、56（37.3%）、43（28.1%），HBe血清学转换15例，占10%。见表1。各时间段HBeAg转阴率，两组比较P<0.05，差异有显著性，血清转换率差异有显著性。
表1 两组患者血清HBeAg转阴率比较（略）
注:两组之间比较，P<0.05
两组患者治疗及随访期间HBV-DNA转阴率，治疗组在治疗12周、24周、48周及治疗结束后随访12周时分别为150（100%）、118（78.7%）、107（71.3%）、138（92%）;对照组在治疗12周、24周、48周及治疗结束后随访12周时分别为54（36%）、64（42.7%）、59（39.3%）、65（43.3%）。见表2，在治疗12、24、48周及随访12周时两组比较，P<0.01，故差异有显著性，表明序贯疗法在HBV-DNA转阴率方面明显优于干扰素对照组。
表2 两组患者血清HBV-DNA转阴率比较（略）
注:两组之间比较，P<0.01
随访12周时治疗组有35例（23%）出现HBsAg转阴，而对照组只有11例（7.3%）出现HBsAg转阴。两组比较差异有显著性。
综合疗效:治疗组有68例出现完全应答，达46%;部分应答82例，为54%。对照组只有30例出现完全应答，占23%;部分应答75例，为50%。
3 讨论
拉米夫定能有效抑制HBV-DNA聚合酶，迅速降低体内HBV复制水平，但不能完全清除HBV，且长期使用容易引起病毒变异。临床上研究其变异的发生率，结果显示在治疗前6个月中，YMDD发生率极少，随着时间延长，变异率增加，因此在应用中存在着停药难的问题。本项研究表明序贯疗法结束后3个月，血清HBV-DNA持续阴性138/150;HBeAg转为抗-HBe为68/150;HBeAg和HBsAg均出现血清学转换32/150，全部应答患者ALT恢复正常。
单一进行干扰素治疗仍存在持续高病毒负荷，许多患者血清HBV-DNA基础水平高，干扰素治疗使病毒负荷减少并不能预示临床有效，因为停用干扰素后有可能复发。怎样联合应用拉米夫定和干扰素才有效?用拉米夫定诱导HBV-DNA水平下降可能是改善干扰素疗效的关键因素。 本临床研究结果表明，拉米夫定和干扰素序贯疗法治疗慢性乙型肝炎患者可诱导包括抗-HBs血清学转换的持续应答，复发率低。与对照组比较，HBV-DNA转阴率，HBeAg转阴率、HBeAg血清转化率、HBsAg转阴率均明显升高。此治疗方案值得在临床实践中推广应用。不足之处，该方案人均治疗费用仍偏高，病人负担较重。有效率虽然较其它抗病毒疗法明显升高，但仍不能完全解决慢性乙型肝炎的治疗问题。我们期待着更为有效、最好是特效药物问世。
（收稿日期:2004-07-06）
作者单位:457001河南省中原油田总医院传染科
（编辑罗 彬）