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【摘要】 目的 研究国产氟康唑片药动学及人体相对生物利用度。方法 8名健康男性志愿者，用随机交叉单剂量口服150mg氟康唑片和氟康唑胶囊后，测定不同时间的血药浓度，进行生物利用度分析。结果 消除半衰期为27.28±2.31h，峰时间和峰浓度分别为2.07±0.82h和3.66±0.48μg／ml，MRT为39.63±3.05h。用面积法估算氟康唑片相对生物利用度为1.049±0.109（0.874～1.200），在规定的80%～120%范围内。结论 2种制剂在人体内具有生物等效性。
【关键词】 氟康唑片； 药效学； 生物利用度
Evaluation of pharmacokinetics and relative bioavailability for fluconazole tables
CHEN Hong-yan.
Shijiazhuang No 4 Pharmaceutical Co.Ltd. Shijiazhuang 050021，China
【Abstract】Objective To evaluate pharmacokinetics and relative bioavailability of fluconazole tables made in China.Methods 8 healthy male volunteers in a randomized cross-over clinical study were randomized orally to receive a single dose of the fluconazole tables or fluconazole capsules(150mg). Plasma fluconazole concentration was measured in different time，the pharmacokinetics and relative bioavailability of test and reference capsules were evaluated. Results The t1/2 was 27.28±2.31h，the peak time and concertration of the peak concentration were 2.07±0.82h and 3.66±0.48μg/ml，respectively. MRT was 39.63±3.05h，the relative bioavailability of the test to reference was 1.049±0.109（0.874～1.200），the result was in the allowed range of 80%～120%. Conclusion The test agent are bioequivalent to the reference capsules.
【Key words】 fluconazole tablet ; pharmacokinetics; bioavailability
氟康唑（Fluconazole）是一种双三唑环类抗真菌药物。临床上主要用于各种类型的念珠菌或隐球菌感染。本试验目的在于观察健康受试者单剂量口服石家庄四药股份有限公司生产的氟康唑片血药浓度药学过程，估算相应的药代动力学参数，并以江苏省常州第二药厂生产的氟康唑胶囊为标准对照，估算石家庄四药股份有限公司生产的氟康唑片的相对生物利用度。
由中国药科大学药代研究中心对石家庄四药股份有限公司生产的氟康唑片与参比制剂进行人体相对生物利用度试验及药物动力学研究，以便为临床应用提供药动学的理论依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂［1］ 受试制剂：氟康唑片（石家庄四药股份有限公司，批号：940801，规格：50mg）；参比制剂：氟康唑胶囊（江苏省常州第二药厂，批号：960329，规格：50mg）。氟康唑标准品：石家庄四药股份有限公司提供，用乙腈配成1.00mg/ml贮备液，临用时用流动相稀释至相应浓度。扑热息痛（内标）：中国药科大学药剂教研室提供，用乙腈配成1.00 mg/ml贮备液，用流动相稀释至1.6μg/ml。乙腈为色谱纯，醋酸乙酯、磷酸二氢钾为分析纯，水为双重蒸馏水。
1.2 仪器 LC-10AT高效液相色谱仪，Sartorius BS124S天平，SPD-10AT紫外检测器（日本岛津公司）GL-20全自动高速冷冻离心机（湘仪TOMY公司），XW-80旋涡混合器（上海医科大学仪器厂），80-2离心沉淀器（上海手术器械厂）。
1.3 受试者 选择8例健康男性志愿受试者，年龄19～23岁，体重54～70kg，试验前体格检查，血常规，肝肾功能和心电图检查正常。试验期间禁烟、酒和禁服其他任何药物。签署知情同意书，并经伦理委员会审批同意。
1.4 给药方案与样品采集 8名受试者随机分为A、B两组，每组4例，两周期交叉间隔为2周。试验当日晨空腹口服受试或参比制剂150mg，200ml温开水送服。服药3h后进统一标准餐。分别于服药后0、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72和96h由肘静脉采血3ml置肝素化试管中，离心5min(3000r/min)，取上层血浆，于－20℃冰箱中保存。
1.5 血浆样品的测定
1.5.1 色谱条件 色谱柱：CLC-SIL（150mm×6mm ，5μm）；流动相：0.05mol／L磷酸二氢钾—乙腈（77%：23%）；流速：1.5ml／min；检测波长260nm；柱温：35℃；进样量20μl。
1.5.2 血浆样品的处理 取血浆1.0ml，加内标80ng（1.6μg/ml溶液50μl）和醋酸乙酯5ml，振荡1min，离心5min（3500r/min），取4ml上清液，于60℃水浴中N2流吹干，残渣加流动相100μl溶解，进样20μl。
1.5.3 选择性 采用内标法进行测定，图1为经处理后的空白血浆和含氟康唑的血浆色谱图，可见血浆中内源性物质不干扰氟康唑的测定。氟康唑保留时间为5.7min，内标保留时间为2.8min。
1.5.4 标准曲线与线性范围 取空白血浆1.0ml，加入内标准和氟康唑对照品系列溶液，配制成相当于血浆中药物浓度为0.00、0.25、0.50、1.00、2.50、5.00μg/ml，的血浆样品，按“血浆样品的处理”方法操作，以峰面积（Y）对血浆浓度（Xμg/ml）进行回归运算，回归方程为Y=0.0249＋0.2234X（r=0.9992），氟康唑在0.25～5.00μg/ml范围内呈线性关系。本方法LOQ为0.10μg／ml。
图1 血浆中氟康唑HPLC图（略）
A、空白血浆；B、标准品；C、给药1h后血样
1.5.5 方法的精密度与回收率 取空白血浆1.0ml，按“标准曲线与线性范围”方法配制氟康唑低、中、高3个浓度（分别为0.50、1.00、5.00μg/ml）质量控制（QC）样品，6样本，连续测定3天，求得日内、日间精密度与准确度，计算提取回收率。结果见表1。
表1 精密度与回收率试验结果 (略)
2 试验结果
2.1 血浆药物浓度 8例受试者口服受试制剂和参比制剂150mg后平均血药浓度—时间曲线见图2。
图2 受试者口服2种制剂后的血浆浓度—时间曲线（略）
2.2 药动学参数 采用梯形法计算AUC，以半对数作图法、由消除相浓度点计算κe和t1/2，Tmax和Cmax采用实测值，结果见表2。
表2 8例健康受试者口服2种制剂后药动学参数 (略)
2.3 生物利用度 8例健康受试者交叉服用2种制剂的平均生物利用度，经方差分析和双侧t检验进行生物等效性分析，表明2种制剂在体内具有生物等效性。
3 讨论
口服3片（150mg）氟康唑片后，估算的消除半衰期限为27.28±2.31h，峰时间和峰浓度分别为2.07±0.82h和3.66±0.48μg/ml，MRT为39.63±3.05h。与口服3粒氟康唑胶囊后估算的消除半衰期限27.49±1.89h，峰时间2.14±0.70h，峰浓度3.48±0.39μg/ml和MRT 40.70±2.78h相近。药代动力学参数相近，经方差分析表明两种制剂药代动力学参数间无差异（P＞0.05），进一步经双单侧t检验和90%置信区间法分析显示两制剂AUC0→t和AUC0→∞生物等效，即表明两制剂的吸收程度等效。本试验给药期间，无任何不良反应。
【参考文献】
1 张志萍，陈秀兰．高效液相色谱法测定血中氟康唑及其药物动力学研究．中国医院药学杂志，1993，13（3）：99-101.
(编辑：罗 彬)
作者单位： 050021 河北石家庄，石家庄四药有限公司
1 张志萍，陈秀兰．高效液相色谱法测定血中氟康唑及其药物动力学研究．中国医院药学杂志，1993，13（3）：99-101.
(编辑：罗 彬)
作者单位： 050021 河北石家庄，石家庄四药有限公司