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《药品生产质量管理规范》(GMP)是得到国际公认并普遍采用的对药品生产全过程实施监督管理的技术规范，在国外已有四十多年的实践经验。我国从20世纪80年代初开始，经过多年的酝酿、摸索，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》(1998年修订)，并于8月1日开始按剂型、分步骤地强制推行GMP。GMP的实施，对我国药品生产企业管理理念的更新和管理水平的提高起到了决定性作用。所有通过GMP认证的药品生产企业，生产条件得到了有效改善，生产过程能够有效控制。未取得证书的企业，也经过一系列关、停、并、转等整合工作，实现了优胜劣汰、提高质量、保障安全的目的。随着GMP证书五年到期重新认证高峰的来临，如何顺应新形势、新要求，以科学发展观调整我们的管理思路，是我们应该关注和思考的问题。下面就认证中一些值得商讨的问题提出自己的看法，供大家参考。
1 关于验证
验证是指证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。它是药品生产质量管理规范中一个非常重要的概念，在1998年版GMP中专门列为一个章节来对验证工作进行规定。但对国内生产企业来说，验证一直是一个薄弱环节。无论是从对验证的重要性和必要性的认识上，还是从验证方案设计的科学性和可靠性来说，都有待进一步提高。
验证一定要根据本企业的生产周期、产品特性来制定验证方案。如灭菌系统验证，主要根据空载热分布试验确定灭菌时箱体内的温度分布和最冷点，再按照生产时需灭菌的物品种类、数量和摆放位置，进行满载热分布、热穿透力试验，根据设定的灭菌温度和灭菌时间确认灭菌效果是否达到工艺要求。此处验证的关键应是灭菌物品的种类、数量和摆放位置，而不是灭菌温度和时间的梯度设定。一旦上述三个条件之一有较大变化，应重新验证。而灭菌条件的选择宜采用公认的标准，如180℃、120min或250℃、30min，不需再作灭菌温度、时间的梯度设定，因为即使降低温度或时间最终的灭菌结果是合格的，也不应采用，因为这样的验证结果没有统计学意义，不可信。
再如容、器具的清洁验证，除了清洗效果的验证，包括残留量、微生物数的检测符合工艺要求外，还有清洁周期的验证也应重视。要结合本企业的生产周期来制定清洁周期，一般是生产周期的1、2、3倍时间，而不需逐天检测微生物数等相关指标来确定清洗后的容、器具在规定的保存条件下所能存放的时间。这样不仅会增加验证工作量，而且验证结果往往与生产实际不协调，不具可操作性。
总之，验证是企业质量管理活动、措施达到预期目标的保障，是企业工艺规程和各项管理程序制定的依据。验证方案的设计必须充分考虑其科学性、合理性、针对性，与本企业生产过程和管理水平紧密联系，切忌生搬硬套，使验证工作流于形式。
2 关于检测能力和仓储能力
1998年版GMP在质量管理章节中要求企业“质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。”但对企业检验能力的满足程度未做更详细的规定。之后，国家食品药品监督管理局在下发的“关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知(国食药监安［2004］108号)”文中明确指出：“药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按药品标准项下的规定完成全部检验项目。除动物实验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托其他单位进行。对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备(如核磁、红外等)，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。”至此对企业的检验行为做出了具体规定。
但这样“一刀切”的做法可能并不利于保证检验结果的准确性。因为有的企业产品的生产批次较少，检验人员的检验水平不高，对仪器的操作不够熟练，其检验结果的可信度远不及有资质的检验机构的检测结果。而且随着社会分工的越来越细，第三方检验机构的不断涌现，以及部分企业检验设备检测能力的富余，使得委托检验不仅成为一种需求，而且从某种角度来说更有利于保证检测结果的真实性、准确性。
企业仓储能力的具备也有类似情况。随着企业的发展状况不同，有的企业仓储能力不足而有的企业仓储能力过剩。已有企业为了保证产品的储存条件，在厂外租用仓库的情况。在《药品经营质量管理规范》的修订讨论中，也已提出了第三方物流的新概念，即可以委托符合相关要求的物流公司来提供药品经营企业的仓库，并承担仓库的管理职责。
“委托检验”和“委托储存”的出现不仅是企业的需求，而且有利于社会资源的整合，有利于社会分工向专业化、规模化发展。关键是如何及时出台相关政策来保证这些行为的受控、有序、规范。
3 关于文件系统
文件系统的建立也是GMP管理中一个必须重视的环节。GMP管理中有句俗话：“做你所写的，写你所做的”这句话非常精辟，也非常浅显易懂，但却不是非常容易做到的。许多企业很注重“写你所做的”，或借鉴、或照搬，文件编写得都非常全面、细致，却往往忽视结合本企业的生产管理实际，致使文件的可操作性不强，从而无法做到“做你所写的”。在现行的GMP检查标准中也仅要求检查企业是否制定了各项管理制度，文件制定得是否符合规定，对生产操作是否按文件规定执行未作明确、严格要求，没有引起企业对此问题的高度重视。使得“纸上谈兵”，做表面文章、虚假文章的现象较普遍，没有真正理解和实现GMP管理的实质。因此只有首先保证企业的各项生产活动受控，才有可能找出差错发生之原因而加以纠正和预防。
4 关于消防、环保合格证明
在国食药监安(2004)108号文中提出：“药品生产企业的环境保护、废气废水排放、安全消防等须符合国家有关法律规定，……企业在申请药品GMP认证时，有关证明、证书和标志复印件应随申报资料一并上报”，这表明企业在申请认证前，应取得环保、消防、废气废水排放的合格、许可等证明文件。这些证明文件虽然对企业来说是必备的，也是非常重要的，但它对药品的质量，对生产管理和质量管理来说没有直接影响，在《生产许可证》申报材料中没有此项要求，也不应属于GMP管理的范畴。况且对环保、消防部门的制度制度情况、执行情况和日常监管情况并不熟悉，比如，对GMP证书五年到期重新认证的企业，是要求提供开办时的合格证明文件还是提供开办后日常监管的合格文件?环保和消防部门的监管频次如何?合格证明文件如何发放?在存在如此多的未知因素的情况下，将消防、环保合格证明作为GMP—一项强制认证，资格认证的前置条件，有越位之嫌。
总而言之，社会在不断进步，企业在不断发展，GMP也应不断完善，GMP的提出正是顺应了发展的要求。我们要借鉴国外先进经验，结合本国管理实情，加强GMP认证管理和药品注册管理，逐步弱化许可证管理。以人为本，提出更具人性化、更科学合理的监管模式，切实提高药品质量，保障人民的用药安全。
(编辑：若 木)
作者单位： 210002 江苏南京，江苏省药品认证管理中心