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当多种药物联合应用时，可由于药效学和药物代谢动力学之间的相互作用，使药效或副作用加强或减轻，甚至出现不应有的毒副作用和奇特的不良反应。近年来，人们发现食物和植物药(Herb)同样可与药物产生相互作用，导致严重的不良反应或治疗的失败［1,2］。植物药在多数西方国家被称为饮食补充剂或食品补充剂，在我国有多种植物药被列入保健食品或药食两用品。本文将植物药列入食物一并讨论。食物对药物代谢影响的研究结果，已成为合理饮食与用药的一些常识，如在服用钙补充剂时，忌食含草酸丰富的菠菜、茶和杏仁，因为草酸在小肠中与钙结合，产生无法吸收的不可溶物质，在阻碍钙的吸收的同时还可能形成结石。又如服用铁补充剂时，忌食过多动、植物油脂，因为油脂会抑制胃酸的分泌，影响三价铁离子转变为二价铁离子，不利于胃肠道对铁的吸收。食物对药物代谢的影响包括对胃排空时间、药物溶解性、药物吸收度、肝脏血流以及药物代谢酶活性的影响等［2］。本文对近年来有关食物对药物代谢酶影响的研究报道进行了综述。
食物-药物的代谢性相互作用出现于当摄入人体的食物改变（抑制或诱导）了体内药物代谢酶的活性，导致通过这种酶进行代谢的药物的代谢动力学发生变化，从而使药物的血药浓度升高或降低，引起毒性反应或导致药效降低［2,3］。在药物的代谢动力学过程中，肝脏起着重要作用。药物在肝内的分解与代谢一般分两个阶段：Ⅰ相反应，通过氧化、还原或水解作用将药物转化成相应产物；Ⅱ相反应，将药物或I相代谢产物与内源性物质(如葡糖苷酸、硫酸)结合形成更易排出的产物。Ⅰ相反应首先发生的氧化反应由肝内单加氧酶(Monooxygenase)催化进行。这组酶是以血红蛋白细胞色素P450(Cytochrome P450, CYPs)为核心酶的复杂微粒体系统，CYPs参与了90%以上药物的代谢［4］，在人体内的药物代谢中重要的细胞色素P450酶系有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4等亚型。其中，约有超过50%的临床药物通过CYP3A4进行代谢［5］。酶的特异性有助于解释许多药物间以及食物-药物间的相互作用。表1列举了药物代谢中一些重要的P450酶亚型及其部分底物 表1 药物代谢中重要的P450酶亚型及其部分底物［6,7］ 如果某种外源性物质（如食物或药物）为某种酶的抑制剂或诱导剂，此外源性物质便可能影响通过这种酶代谢的所有药物（底物）在体内的清除。例如，服用的某物质可抑制睾丸酮在体内的清除，而睾丸酮特异性地通过CYP3A4代谢，那么，此物质同样也可能抑制其他通过CYP3A4代谢的药物（如环孢霉素和华法令等）的清除。目前，有关食物对特定药物代谢酶的影响的研究信息，主要来自部分设计合理的临床试验观察、动物体内实验、大鼠或人肝微粒体与待测物共同孵育的体外实验［8］、表达P450酶的人小肠上皮细胞Caco-2与待测物共同孵育的体外实验［9］、表达P450酶的仓鼠肺成纤维细胞与待测物共同孵育的体外实验［10］、人肝癌细胞HepG2与待测物共同孵育的体外实验等。
受食物因素影响的重要的药物代谢酶有： 细胞色素P450 3A4(CYP3A4)： CYP3A4在许多药物的代谢过程中起着关键作用，这些药物包括咪达唑仑、环孢霉素和睾丸酮，以及大多数大环内酯类抗生素、免疫调节剂、抗组胺类药物、钙离子通道阻滞剂、HMG CoA 还原酶抑制剂和抗HIV药物等［6］。据估计，约有超过50%的临床药物通过CYP3A4进行代谢。与CYP3A4有关的食物-药物相互作用最为常见，这与CYP3A4在肝脏和小肠壁的高表达量，CYP3A4有大量的特异性底物，且CYP3A4活性对于饮食成分的敏感程度高等密切相关。对CYP3A4活性有抑制作用的食物有西柚汁、杨桃、大豆、甘菊、人参、大蒜、红酒等［9,11-15］，对CYP3A4活性有诱导作用的有乌龙茶等［10］。
细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)： CYP1A2在咖啡因、茶碱、对乙酰氨基酚、丙米嗪等许多药物的代谢过程中同样起着重要作用。对CYP1A2活性有抑制作用的食物有西柚、大豆、薄荷、甘菊、蒲公英和石榴［11,12］，对CYP1A2活性有诱导作用的食物有含咖啡因的饮料、绿茶、红茶、芽甘蓝、卷心菜和花椰菜［10,16］。
细胞色素P450 2E1(CYP2E1)：对CYP2E1活性有抑制作用的食物有槟榔、椰子和大蒜［17］，乙醇是CYP2E1的底物，同时也可诱导肝脏的CYP2E1活性［18］。除了细胞色素P450 3A4、1A2和2E1以外，其他P450酶亚型（如1A1、2B1、2C9、2C19和2D6）的活性同样也受多种饮食成分的影响。表2列举了对这些P450酶亚型的活性起抑制或诱导作用的饮食因素（包括普通食物、保健食品、药食两用品种，及个别植物注：黄芩、贯叶金丝桃、紫锥菊根、独活、防风、羌活、白毛茛和小毛茛为植物药，其他均为普通食品、保健食品和药食两用品种。
在上述影响药物代谢酶活性的食物中，研究较多的主要有西柚、红葡萄酒、大蒜、大豆、花椰菜、绿茶和红茶等，这些食物中的某些成分在影响药物代谢酶的活性中起着重要的作用。
西柚中的一些呋喃香豆素类物质如6’,7’-双羟基佛手柑素(6’,7’-dihydroxybergamottin, DHB)、香柠檬亭(Bergamottin, BG) 和一些黄酮类物质如槲皮苷(Quercetin)、山茶酚(Kaempferol)、柚皮苷元(Naringenin)和柚皮苷(Naringin) 在体外和体内实验中均显著抑制CYP3A4、1A1、1A2的活性［18］，因此西柚可抑制许多经CYP3A4、1A1、1A2代谢的药物（如环孢霉素、咪达唑仑、对乙酰氨基酚等）在体内的清除。
红葡萄酒的蒸干物及其主要成分白藜芦醇(Resveratrol)及黄酮类物质在以睾丸酮为底物的大鼠和人肝微粒体的体外实验中，显示出对CYP3A4的抑制作用［15］，然而体外实验结果并不一定总能准确反映体内的情况。在临床试验中，试验人群口服CYP3A4底物环孢霉素，同时饮用红葡萄酒，结果导致试验组体内的环孢霉素清除率较对照组上升了50%，环孢霉素的血药浓度显著降低，提示红葡萄酒在体内诱导CYP3A4活性。对于正在服用环孢霉素的器官移植病人，饮用红葡萄酒可导致环孢霉素无法达到有效血药浓度，从而引起急性排斥反应。
大豆的提取物及其含有的黄豆苷原(Daidzein)、染料木黄酮(Genistein)成分在人肝微粒体的体外实验中显示对CYP3A4、CYP1A2的抑制作用［12］。
在大鼠体内实验中，十字花科蔬菜如花椰菜中的葡糖醛酮(Glucosinolate)成分，特别是其中的芸苔葡糖硫苷(Glucobrassicin)可诱导CYP1A1［16］。
人参提取物人参皂苷(Ginsenoside Rd)和山茶酚(Kaempferol)在人肝微粒体的体外实验中可显著抑制CYP3A4活性［13］。
槟榔、椰子等棕榈科植物中富含油酸(Oleic acid)和亚油酸(Linoleic acid)，在人肝癌细胞HepG2体外实验中，多种不饱和脂肪酸如油酸和亚油酸可抑制CYP2E1代谢活性［17］。
在表达P450酶的仓鼠肺成纤维细胞体外实验中，绿茶可降低2-乙酰氨基芴(2-acetylaminofluorene, AAF)的遗传毒性，2-乙酰氨基芴为CYP1A1和1A2的底物，提示绿茶对CYP1A1和1A2的诱导作用。在大鼠体内实验中，绿茶和红茶可诱导肝脏的CYP1A2代谢活性，其中起诱导作用的活性成分为咖啡因，而非茶多酚。在临床试验观察中，绿茶和乌龙茶可诱导CYP1A1活性［10］。已知多种致癌物质为CYP1A1和1A2的底物，如苯并(a)芘、7,12-二甲基苯并(a)蒽、黄曲霉素B1和2-乙酰氨基芴等，而长期以来的研究表明，长期饮茶可有效抵抗饮食中的多种致癌物质对机体的致癌性，这与绿茶和红茶对CYP1A1和1A2代谢活性的诱导作用提高了致癌物质的代谢清除率密切相关。同样，饮茶也会影响其他CYP1A1和1A2底物的药物代谢清除率。
由此可见，食物中的某些活性成分可对细胞色素P450酶的活性产生不同的影响，如呋喃香豆素类（包括6’,7’-双羟基佛手柑素和香柠檬亭）和黄酮类（包括槲皮苷、山茶酚、柚皮苷元和柚皮甙）的物质可抑制CYP3A4、1A1、1A2的活性；咖啡因可诱导CYP1A1、1A2的活性；不饱和脂肪酸（如油酸和亚油酸）和蒜素可抑制CYP2E1活性；乙醇可诱导CYP2E1活性。含有上述物质的许多食物，都有可能影响P450酶的活性，并引起其相应底物（药物）的代谢改变。如含有呋喃香豆素类物质的食物有芒果，杨桃，芸香科的枳实、西柚和酸橙，豆科的补骨脂，伞形科的当归和白芷；含有黄酮类物质的食物有芒果、杨桃、草莓、大豆、芸香科的枳实和橙，豆科的补骨脂、黄芪、甘草、葛根和槐米，菊科的白术、大蓟、红花、菊花、野菊花和蒲公英，姜科的姜黄和生姜，五加科的人参和三七，唇形科的益母草；含有油酸和亚油酸等不饱和脂肪酸的食物有槟榔、椰子和亚麻油；含有咖啡因的主要是绿茶、红茶和咖啡等饮料。以上所列举的有大部分为列入保健食品或药食两用品清单的品种，也都是人们日常饮食保健中常见的品种。含有影响上述P450酶活性的物质还有多种植物药，这里不再列举。
综上所述，饮食因素对于药物代谢酶的影响复杂多样，某些食物可同时对多个P450酶亚型起抑制作用（如西柚汁、大豆、薄荷），某些食物可同时对多个P450酶亚型起诱导作用（如绿茶、芽甘蓝、卷心菜），某些食物在对某亚型起抑制作用的同时，又可对另一亚型起诱导作用（如绿茶）。因此了解并努力完善饮食因素对于药物代谢酶的影响，对于指导用药时的合理饮食，保证人们的合理用药及用药安全具有重要意义。
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作者单位： 1 201203 上海，上海天甲生物医药有限公司
2 200433 上海，第二军医大学
(编辑：齐 永)