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【摘要】 目的 了解喹诺酮类药物的现状及应用概况，以更好地促进合理用药，减少细菌耐药性的发生。方法 对喹诺酮类药物的研究发展史、研究进展、临床用药状况等相关资料进行回顾性分析。结果 (1)喹诺酮类药物是一种人工合成抗菌药物，现已发展到第四个阶段，在结构上有了很大改进，药理特性上有了很大突破，抗菌活性达到或超过β内酰胺类抗生素，甚至与“泰能”相媲美；(2)化学结构与作用、光毒性有关，可以通过改造母环8位的取代基降低光毒性；(3)细菌耐药性机制主要是染色体突变；(4)有抗生素后效应，设计临床给药方案时要适当延长给药间隔，两药联用时应减小药物的单剂量；(5)由于抑制拓扑异构酶Ⅱ和抗有丝分裂作用，有抗病毒和抗肿瘤作用趋势；(6)医院用药比例、占总费用份额增加，耐药性问题已引起广泛关注。结论 喹诺酮类药物仍是一类广谱、高效、低毒的抗菌药物，应进一步有计划地研究与开发，并正确选择与合理应用。
【关键词】 喹诺酮类； 药物； 现状； 应用
【Abstract】 Objective Understanding the medicine of quinolones present condition and apply of the general situation, to promote better reasonable use the medicine, reducing the germs occurrence for drug resistance. Methods Make progress to the quinolones medicine research development history, research, clinical use etc. Result (1) The medicine of quinolones is a kind of artificial to synthesize the anti-bacteria drug, having developped for the fourth stage now, having the very big improvement on the structure, having the very big breakthrough on the medicine characteristic, the activity attains or exceeds the β bactamas antibiotics, even match in excellence with TIENAM mutually; (2)the chemistry structure has something to do with function, light toxicity, can pass to reform the mother wreath is 8 of to replace to lower the light toxicity；(3)the drug resistance mechanism is a chromosome mutation primarily; (4)there is antibiotics delay effect, design clinical want the hour of medicine project the adequacy prolong to the medicine partition, two medicines unites to use should minimize the single doses of the medicine; (5)because of repressing the toposiomerose Ⅱ to have the silk abruption function with the anti-, having virus safe with anti- tumor function trend;(6)the hospital uses the medicine comparison and occupy the total expenses quota increases, bearing the medicine problem to have caused the extensive concern. Conclusion The medicine of quinolones is still an extensive and widespread, efficiently, the anti-bacteria drug of the low poison, should further plan ground research and development, and right choice and reasonable application.
【Key words】 quinolones；medicine; present condition; application
喹诺酮类药物是指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮已成为该类药物的主流，近几年来发展迅速，由于具有广谱、高效、低毒、与其他常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点，在临床上的应用越来越加广泛。随着药物的长期应用，不良反应和细菌的耐药性逐渐引起人们的重视。本文就喹诺酮类药物的现状及应用探讨如下。
1 研究进展
1.1 化学结构与作用、光毒性的关系 据有关构效关系的研究资料表明，4-喹诺酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性；7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用，哌嗪环被甲基哌嗪环取代，脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长，N-1修饰以环丙基团或嗪环可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌和麻风杆菌等）的抗菌活性，嗪环还可提高水溶性，以原形经尿排泄。某些不良反应与喹诺酮母核的取代基有关，特别是光毒性，8位取代基决定光毒性的大小，以卤素取代可提高吸收度以增强抗菌活性，但光毒性极大，而引入甲氧基对抗G+、G-菌活性影响不大，但光毒性大为降低，另外5位取代也与光毒性有关。因此，可以通过改造母环8位的取代基降低光毒性。
1.2 抗菌作用机制 喹诺酮类药物通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡，在细菌细胞内的作用靶位是2型拓扑异构构酶。在大肠埃希氏菌中的2型拓扑异构酶有两种，DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，此两种酶都是细菌生长所必须的酶，其中一种受到抑制均可导致细菌死亡。喹诺酮类结合并阻断这两种酶使DNA断裂与再连接的功能，使DNA复制受阻，最后导致DNA降解及菌体死亡。
1.3 细菌耐药机制及克服耐药性研究［1］ 氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性，其机制主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点：(1)细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异；(2)细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少；(3)药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。3种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同，因此可出现交叉耐药性。在克服耐药性的研究中发现：(1)一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用，对喹诺酮耐药的MRSA、肺炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用；(2)2-Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂，对耐药菌有较高的活性；(3)外排泵抑制剂，如喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。
1.4 抗生素后效应 机制尚不完全清楚，可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合，使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶，药物与回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与链接功能，阻止DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚需一定时间，而呈现抗生素后效应。抗生素后促白细胞效应也是产生体内抗生素后效应的机制之一。研究发现，喹诺酮类药物对G+、G-菌均有明显抗生素后效应，因此，设计临床给药方案时要适当延长给药间隔，两药联用后抗生素后效应呈协同或相加性作用者，原则上应减小药物的单剂量。
1.5 应用领域的研究进展 近年来喹诺酮类药物的研究应用有向抗病毒和抗肿瘤延伸的趋势，作用机制主要基于抑制拓扑异构酶Ⅱ和抗有丝分裂作用。
2 临床应用
2.1 抗菌作用特点 氟喹诺酮类药理学共同特性有：（1）抗菌谱广，对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌具有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌有良好抗菌作用，某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用；（2）细菌对本类药物与其它抗菌药物间无交叉耐药性；（3）口服吸收良好，部分品种可静脉给药；（4）体内分布广，组织体液浓度高，血浆半衰期相对较长，多数经尿排泄，尿中浓度高。
2.2 适应证 广泛应用于呼吸道感染、胆道感染、泌尿道感染、耳鼻眼和口腔感染，还用于妇科感染、结核病、伤寒、皮细菌感染。对肺结核的治疗有肯定的疗效，尤其是用于耐多药结核的治疗，引起了广泛关注。
2.3 不良反应 据有关报道显示［2］，喹诺酮类药物不良反应发生率为3.10%～16.2%，主要有：（1）胃肠道反应，如：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振等；（2）中枢神经系统反应，有失眠、头痛、头晕，重者出现幻觉、谵妄、精神错乱、诱发癫痫等；（3）皮肤及光敏毒性，以及疹较多；（4）肝肾毒性，多表现为转氨酶升高，及间质性肾炎；（5）关节病变，主要对幼龄动物的软骨损伤，儿童应避免常规应用；（6）血液系统，有白细胞降低、溶血性贫血、再障等；（7）其他在心血管方面也有毒副作用发生。
2.4 合理应用 由于喹诺酮类药物研究开发迅速，临床应用前景广阔，合理应用也显得尤为重要［3］。（1）严格掌握适应证，选择有效药物：要根据药物的抗菌谱、药物的吸收分布特性、耐药特性，结合药敏试验等合理选择，防止药物的滥用及耐药性的发生；（2）应用方法要合理：根据本类药物的代谢动力学性质确定给药方案、给药剂量、间隔时间，既要防止蓄积中毒，又要发挥杀菌作用；（3）合理联用，防止不良反应发生：本类药物与抗假单胞菌的青霉素类药物、头孢他啶或亚胺培南联用具有协同作用，与利福平联用可增加其抗菌后效应。与氨基糖苷类联用无协同作用，并可导致急性肾衰。与β－内酰胺酶抑制剂、大环内酯类、克林霉素和咪唑类联用无拮抗作用，而与氯霉素联用时对大肠杆菌呈拮抗作用。与含镁、铝、钙、锌和铁等金属制剂合用时，喹诺酮类药物的生物利用度降低，与抗酸制剂合用可减少吸收，与非甾体类抗炎药合用可增加神经系统毒性，与咖啡及茶碱合用可引起茶碱的毒性反应；（4）用药时要注重病人的不同生理、病理状态：由于本类药物对幼小动物骨关节有损害，尽管在人类尚无类似报道，在儿科感染时应按规定执行。在高龄患者为防止肾毒性及蓄积中毒，应注意调整剂量。在哮喘、癫痫、肝肾功能不良患者应慎用。
3 结论
喹诺酮类药物仍是一类广谱、高效、低毒的抗菌药物，是当代抗感染化疗中最具活力的研究领域之一，应进一步有计划地研究与开发，并正确选择与合理应用该类药物，以减少不良反应与耐药菌株的产生。
【参考文献】
1 田治明．新喹诺酮的耐药抑制DNA旋转酶活性的作用机制．国外医学·抗生素分册，1995，16(2)：115．
2 刘又宁．新喹诺酮在社区获得性呼吸道感染中的应用价值．中华结核和呼吸杂志，2000，25(12)：748-752．
3 陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学，第15版．北京：人民卫生出版社，2004，44-45．
作者单位： 277606 山东微山，枣庄矿业集团滕南医院
(编辑：齐 永)