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【摘要】 目的 探讨泛昔洛韦联合干扰素γ抗乙肝病毒的作用。方法 将65例CHB、ASC以泛昔洛韦250mg，每日3次；干扰素γ 200万u隔日肌注1次，治疗3个月与42例以干扰素α-2b治疗病人作对照，观察血清HBV-DNA载体量、HBeAg和HBsAg含量的变化。有效病例继续治疗6个月，停药后随访1年。结果 治疗后HBV-DNA载体量变化：治疗组仅16.9%无变化，对照组为42.8%（P＜0.01）；阴转率治疗组52.3%，对照组28.6%（P＜0.025）；继续治疗6个月后阴转率：治疗组75.4%，对照组52.4%（P＜0.01）；停药随访1年复发率治疗组23.4%，对照组22.7%（P＞0.05）。血清HBeAg，HBsAg含量治疗前两组无统计差异，治疗后两组均有下降，治疗组下降幅度明显大于对照组（P＜0.01）。结论 泛昔洛韦联合干扰素γ抗病毒作用疗效优于对照组，干扰素γ与其他抗病毒药物联用是有益的尝试。
【关键词】 泛昔洛韦；干扰素γ；乙肝病毒；疗效
抗病毒治疗是治疗乙型肝炎的关键。由于单一抗病毒药物疗效尚不理想，联合治疗是探索乙型肝炎治疗方法，提高疗效的方向，笔者应用泛昔洛韦联合干扰素γ治疗慢性乙型肝炎（CHB）和乙肝病毒携带者（ASC），观察抗病毒临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 本组病例65例均为本院门诊病人，符合第十次全国病毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》（2000年西安）诊断标准。入选病例病程>1年，HBsAg阳性或HBeAg阳性，HBV-DNA>105Coples/ml。男46例，女19例；年龄17～61岁。其中CHB 39例，ASC 26例。对照组42例，男28例，女14例；年龄17～56岁。其中CHB 29例，ASC 13例。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 治疗组泛昔洛韦（商品名海正韦克）每次250mg，每日3次，口服，干扰素γ 200万u，隔日肌注1次；对照组：干扰素α-2b，500～600万u，每日肌注1次，10天后改隔日1次。治疗3个月作观察统计对象。治疗3个月HBV-DNA阴转或下降>102Coples/ml进入继续治疗组,再治疗6个月，停药后随访1年。
1.2.2 观察项目及方法 (1)项目：HBsAg、HBeAg酶联免疫定量法（试剂由上海荣盛生物技术有限公司提供），HBV-DNA HBV-PCR荧光定量法（试剂由上海复星医学发展有限公司提供），肝肾功能，血常规；(2)方法：接受治疗前，治疗间每月及治疗3个月后复查上述项目。
1.2.3 统计排除对象 (1)疗程未满3个月；(2)治疗期自行停药1周以上者；(3)治疗前服贺普丁HBV-DNA YMDD变异者；(4)伴有其他肝病和杂病者；(5)化验检查缺项者。
1.3 统计学处理 HBV-DNA采用卡方检验，HBsAg、HBeAg用x±s表示，比较用t检验。
2 结果
2.1 治疗对血清HBV-DNA载体量的影响 两组治疗后HBV-DNA载体量改变差异有非常显著性，治疗组无变化者仅16.9%，对照组为42.8%（P＜0.01）。治疗组的阴转率优于对照组（P＜0.025）。详见表1。表1 各组治疗对血清HBV-DNA载体量的影响注：HBADNA阴性参考值<1.0×103Coples/ml
2.2 治疗对血清乙肝病毒标记物含量的变化 见表2治疗前血清乙肝病毒标记HBsAg 、HBeAg含量（OD/Cut-off）治疗前治疗组与对照组差异无显著性（P＞0.05），治疗后均下降，治疗组下降幅度明显大于对照组（P＜0.01），详见表2。表2 各组治疗对HBeAg含量的变化
2.3 继续治疗后变化及随访结果 有效病例继续治疗6个月HBV-DNA阴转率：治疗组49例（75.4%），对照组22例（52.4%），两组对照，P＜0.01。停药1年随访：治疗组47例复发11例（23.4%），对照组22例复发5例（22.7%），两组对照，P＞0.05。
3 讨论
乙肝病毒复制的复杂性，患者免疫功能差异性，抗病毒治疗药物作用局限性导致抗病毒疗效不够理想，联合抗病毒治疗是探索治疗乙肝的途径。
泛昔洛韦为无环脱氧鸟苷类似物，口服吸收良好，生物利用度可达77%，在肝脏等组织氧化酶催化下形成三磷酸喷昔洛韦，发挥抗病毒活性，可抑制HBV-DNA多聚酶的活性，阻止HBV-DNA合成和转录，治疗乙型肝炎有一定的效果［1］。本组病例应用泛昔洛韦联合干扰素γ治疗CHB、ASC观察抗病毒的临床疗效，并与α-2b干扰素作对照，疗效优于对照组，治疗3个月，HBV-DNA阴转率：治疗组52.3%，对照组28.6%，两组对照，P＜0.025，乙肝病毒标志物HBsAg、 HBeAg血清含量，两组治疗前无差异，治疗后两组均有下降，两组下降幅度差异有非常显著性（P＜0.01）。随着治疗时间的延展，HBV-DNA阴转率可相应提高，本组病例治疗3个月后，当HBV-DNA下降>102Coples/ml或阴转病人继续治疗6个月后HBV-DNA阴转率治疗组75.4%，对照组52.4% （P＜0.01）；停药后1年复发率：治疗组23.4%，对照组22.7%（P＞0.05）。近期疗效优于单用药，可能与合用干扰素γ有关。但复发率相似［2］，提示需延长治疗时间。
以往认为干扰素γ治疗乙型肝炎主要用于免疫调节和抗纤维化作用，无明显抗病毒作用。自从Chisari等在转基因小鼠及猩猩体内发现非溶细胞性清除HBVcccDNA以来，已引起广泛注意细胞因子的作用,主要是干扰素γ、α，特别重要的是干扰素γ［3、4］，本研究治疗组泛昔洛韦虽然剂量仅250mg，每日3次，但干扰素γ剂量较大,200万u,隔日1次，连续3个月治疗，临床疗效优于对照组。随着治疗时间延长，HBV-DNA阴转率提高。这与干扰素γ可以通过多个环节抑制HBV-DNA复制,发挥抗HBV效应有关：干扰素γ具有阻止核衣壳的形成，促进其在肝细胞浆中降解，控制肝细胞内P45、P39、P26 3个HBV-RNA结合蛋白的含量和活性，影响HBV-RNA的转录和翻译［5，6］。HBV是以HBVcccDNA为模板而复制的，清除HBVcccDNA是治疗成败和预防复发的关键，干扰素γ具有抑制HBVcccDNA 的作用。Schaltz等发现重组鸭干扰素γ呈剂量依赖性抑制DHBV在原代鸭肝细胞中复制，亦显示子代HBVcccDNA的合成［7］，干扰素γ抗病毒作用与治疗剂量大小有关。
【参考文献】
1 王磊，张照华，杜以真，等. 泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究.中华肝脏病杂志，2001，6：372.
2 王志毅，郭树华，张定风，等. 泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究.中华肝脏病杂志，2005，7：494.
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6 Heise T，Guidotti LG， Chisari FV.Laautoantigen specifically recognizes a predicted stem-loop in hepatitis B virus RNA. J Virol ，1999，73：5767.
7 Schultz U， Chisari FV.Recombinant duck interfwron gamma inhibits duck hepatitis B.Virus replication in primary hepalocytes. J Virol， 1999，73：3162.
作者单位： 201103 上海，武警上海总队医院
(编辑：余 强)