炎性肠病的药物治疗机制

     炎性肠病为溃疡性结肠炎和克罗恩病，其病因未明，药物治疗主要是调节免疫反应和抗感染。现将其常用药物治疗机制介绍如下。

    1  一般治疗原则

    在急性发作期或病情严重时，均应卧床休息，病情较轻的患者也应适当休息，注意劳逸结合。食用富含营养、少渣食物，注意多种维生素、叶酸和矿物质的补充，给予静脉高营养，必要时禁食。由于克罗恩病小肠病变多见，容易引起维生素缺乏和电解质紊乱，更应注意维生素、叶酸、钙、镁的补充，一般不用复方苯乙哌啶等止泻药，对于长期腹泻和严重病例应适当补充水和电解质，腹痛可用阿托品、匹维溴铵，中毒性巨结肠不宜用阿托品，对有明显的低蛋白血症患者应补充氨基酸和白蛋白，而明显贫血的患者则应输血。

    2  药物治疗机制

    炎性肠病的原因未明，因此目前药物治疗仍主要是调节免疫反应和抗感染。药物治疗的目的在于控制急性炎症的发作，缓解或消除症状，补充丢失的体液和营养，预防复发，预防并发症的发生等。

    2.1  氨基水杨酸制剂  水杨酸制剂包括柳氮磺吡啶（SASP）、5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂和4-氨基水杨酸制剂。临床上较常用的有柳氮磺吡啶和5-氨基水杨酸制剂。

    2.1.1  柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）   SASP是氨基水杨酸和磺胺吡啶以偶氮键的方式连接的化合物，在肠道内很少被吸收，部分可在近端空肠吸收，吸收后仅有极少部分以原形在尿中排泄，其余部分同胆汁一起进入肠道，在结肠细菌的作用下分解为5-ASA和磺胺吡啶。5-ASA大部分不被吸收，与结肠黏膜直接接触，直到从粪便中排出。而磺胺吡啶及其代谢物则大部分被吸收，当达到有效血药浓度后，经肝脏代谢，由肾脏排出。SASP对炎性肠病的治疗作用主要在于5-ASA，而不良反应则大部分由磺胺吡啶所致。SASP可能的作用机制包括抑制局部和全身的炎症反应、抑制免疫反应及清除氧自由基等。

    2.1.2  5-ASA  5-ASA作为柳氮磺吡啶的替代药品，其结构特点是5-ASA替代了柳氮磺吡啶中无活性作用的磺胺吡啶，其作用机制尚未明了。因为SASP的抗炎性肠病的作用主要由5-ASA实现，因此5-ASA的作用机制与SASP相似。由于直接口服5-ASA的特殊药物在小肠近段已大部分被吸收，不能达到结肠部位的有效血药浓度，今年已研究出各种5-ASA的特殊药物，均为利用现代药剂学手段采用高分子材料包裹5-ASA微粒制成的缓、控释制剂，使能到达远端回肠和结肠发挥药效，通用名统称为美沙拉嗪（Mesalazine），具体药物有颇得斯安（Pentasa）缓释片、栓剂；安萨科（Asacol）;艾迪萨（Etiasa）缓释胶囊等。美沙拉嗪治疗UC,每天1.2g,有效率达到91%，对预防UC引起的直肠癌也有独特疗效。另外，5-ASA通过偶氮化反应而成的制剂亦在临床广泛使用，如奥沙拉嗪钠（Olsalazine  Sodium）、巴柳氮（Balsalazide）等。奥沙拉嗪为两分子5-ASA通过偶氮键连接而成，在胃及小肠不被吸收也不分解，到达结肠部位后其偶氮键在细菌作用下断裂，分解为二分子5-ASA并作用于结肠炎黏膜，抑制前列腺素合成，抑制炎症介质白三烯的形成，降低肠壁细胞膜的通透性，减轻黏膜水肿。

    2.2  肾上腺皮质激素  自20世纪40年代肾上腺皮质激素应用于临床后，就被用于炎性肠病的治疗。对各种类型的活动期UC，均可选用，尤其对重症和爆发型UC和克罗恩病病情活动性最强时应作为首选药物。其作用机制为降低毛细血管通透性，稳定细胞及溶酶体膜，调节免疫功能，减少巨噬细胞及中性粒细胞进入炎症区，并阻止细胞膜磷脂中的结合花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，从而使白三烯、前列腺素、血栓素等引起炎症的介质减少，抑制炎症反应，使临床症状缓解。

    常用制剂有针剂氧化可的松、琥珀酸氧化可的松、地塞米松和甲泼尼龙，片剂有泼尼龙、地塞米松和甲泼尼龙。治疗方法有每日给药法、隔日给药法和间断冲击疗法，在炎性肠病的治疗中多采用每日给药法。

    肾上腺皮质激素用于炎性肠病的指征：中、重度或经水杨酸制剂治疗无效的溃疡性结肠炎、活动性及儿童和青春期生长发育迟缓的克罗恩病、伴有肠外表现的炎性肠病、全结肠炎和小肠克罗恩病等。

    2.3  促皮质素（ACTH）  ACTH是维持肾上腺正常功能的重要激素。ACTH与肾上腺细胞膜上受体结合，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，促使细胞合成糖皮质激素。不良反应与糖皮质激素相同。少数患者可能发生过敏性休克。主要适用于爆发型和严重发作期且应用皮质激素无效的患者。常用剂量为25～50u/d，静脉滴注。

    2.4  免疫抑制剂  由于炎性肠病的发病机制与免疫因素有很大关系，这类药物可干扰嘌呤的生物合成，或可作用于免疫反应的某一点而应用于治疗炎性肠病。常用药物有硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤和环孢素。主要作用于克罗恩病的治疗，也用于顽固性即用水杨酸制剂和肾上腺皮质激素无效的溃疡性结肠炎的治疗。免疫抑制剂能有效地预防克罗恩病的复发，亦可减少依赖皮质激素治疗患者的激素用量。

    免疫抑制剂的不良反应较多，包括恶心、呕吐等胃肠道反应，骨髓抑制引起的白细胞减少、皮疹、变态反应性发热和肝功能异常，少数人用药后发生胰腺炎。有报道长期用药可引起皮肤肿瘤和恶性淋巴瘤。药物的不良反应与剂量有关，一般来说，当减少剂量或停药后，不良反应自动消失。尽管如此，在用免疫抑制剂治疗过程中，应严密观察患者的血常规、肝功能变化。

    巯嘌呤（Mercaptopurine）治疗机制为进入人体后转变为6-巯基嘌呤核苷酸，抑制DNA、RNA的合成，剂量从50mg/d开始，逐渐增加至2mg/（kg·d）维持；甲氨蝶呤从25mg/周，肌注，2个月后改为10～15mg/周，口服；环孢素5mg/（ kg·d），口服，疗程1年。

    2.5  抗生素  尽管炎性肠病可能与感染有关，但目前还未找到某一特异微生物病原与本病的恒定关系，因此抗生素还不能单独用于炎性肠病的治疗。主要用于重症或有中毒性巨结肠的溃疡性结肠炎或克罗恩病有肛周和结肠病变者的治疗。最常用药物为甲硝唑，其他可选用的抗生素有氨基糖苷类、第三代头孢菌素类和喹诺酮类。

    用法为甲硝唑1200mg,每天3～4次口服，3～6个月为1个疗程。病程短者疗效好，1年以上者有效率60%～78%。常见不良反应有胃肠道功能紊乱和周围神经病变。

    2.6  其他  炎性肠病治疗药物研发精彩纷呈，目前处于后期开发阶段的产品主要有以下几种。Repifermin又称角质细胞生长因子-Z，具有上皮细胞分裂原活性。这是治疗UC的潜在药物。类胰蛋白酶抑制剂（APC2059），类胰蛋白酶的病理性改变在肥大细胞介导的过敏性疾病中起重要作用，在肠道中，肥大细胞浸润和类胰蛋白酶活性升高和多种疾病相关，该药治疗溃疡性结肠炎取得了良好结果。Natalizumab可以缓解克罗恩病症状的人源化抗整合素α4单克隆抗体，通过抑制整合素α4α1和α4α7阻止白细胞的归巢和粘附活动，并且抑制白细胞通过血管内皮细胞进入组织，从而抑制炎症反应的发生。CDP571是重组人源化抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体；正在进行多项治疗Crohn病临床研究，并被FDA授予罕见药资格进入快速审批通道。目前已经上市的治疗Crohn病的药物为Infliximab,它是一种嵌合性抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，用于一线治疗药物5-ASA的皮质类固醇类药物治疗无效的Crohn病患者。

作者单位：1 163001 黑龙江大庆，大庆油田总医院临床药学科 2 163000 黑龙江大庆，大庆龙南医院