点击显示 收起
【摘要】 目的 阐明药物手性的概念及其药理活性。方法 综述手性分子的研究历史和药物手性对药理作用的影响。结果 手性药物有着不同的药理活性，对人体产生各种生理效应，对其进行合理的分离纯化可以减小药物毒副作用，增强药效，同时能够带来巨大的经济效益。结论 通过对手性药物药理活性的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用，为临床合理用药提供依据。
【关键词】 手性药物; 药理活性
近年来，药物手性的临床意义已引起了人们的注意，手性药物的开发已成为国际热点。目前，世界正在开发的1200种新药中有3/3是手性药物。手性药物有的以消旋体（racemate）形式上市，有些以单一对映体（enantiomer）上市。手性药物发展的潜势是十分巨大的。手性药物带来了巨大的经济效益，其市场范围包括手性药物制剂，手性原料药和手性中间体。2000年全世界的手性药物销售额突破了1200亿美元，其中制剂就有900亿美元［1］。因此，研究手性药物为临床合理使用手性药物及研制开发优对映体新药，具有重要的意义。
1 手性药物相关问题简述
分子结构基团在空间排列不同的化合物称为立体异构体，其中在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体，这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性；当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物（chiral drug）。对映体之间，除了使偏振光偏转（旋光性）的程度相同而方向相反外，其他理化性质相同。因此，对映体又称光学异构体［2］。
分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用，即手性是生命过程的基本特征。作为生命活动重要基础的大分子如核酸、蛋白质、多糖等均具有手性。因此说，人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对 L - 氨基酸和D - 糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。
手性的研究可以追溯到 1874 年第一位化学诺贝尔奖获得者 JHVan’t Hoff。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像-两者互为镜像［3］。1956年Pfeiffer根据对映体之间药理活性的差异，总结出一条规则：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体（eutomer）与活性低的异构体（distomer）之间活性比例（eudismicratio）越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪 50 年代中期，反应停 （沙利度胺，Thalidomide）作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用，结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹肢，于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺 R 型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，所以无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。因此对不同对映体药理活性的研究已经显得刻不容缓。
2 手性药物的活性
手性药物进人体内后，其药理作用是通过与体内靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的［4］。即通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位产生诱导契合，抑制 （或激活）该大分子的生理活性，从而达到治疗目的。目前，手性药物的活性大致有以下几个类别。
2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性 如普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药［5］。抗凝血药华法林 （warfarin） 以外消旋体供药，研究发现其S-（ - ）异构体的抗凝血作用比R-（ + ）体强 2 ～ 6倍，但 S- （ - ）异构体在体内消除率亦比R-（ + ）体大 2 ～ 5倍，所以，实际抗凝血效力相似［6］。属于这类药物已见报道的有抗组织按药异丙嗪（promethazine），降眼压药噻吗洛尔（timolol），局麻药丙胺卡因 （priocaine）、英卡胺 （encainide），抗肿药呋氟啶 （ftorafur），平喘药丙羟茶碱 （proxyphylline），抗心律失常药氟卡尼 （flecainide）等。
2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无此活性 一般认为若某一对映体只有外消旋的1%的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺（扑尔敏，chlorpheniramine） 右旋体的抗组胺作用比左旋体强 100 倍。吡酮酸等抗菌药氧氟沙星（氟嗪酸 Ofloxacin）［7］的S-（ - ）-异构体是抗菌活性体，而R-（ + ）-异构体则无活性。属于这一类的主要药物是非甾体抗炎药（NSAID）的α-芳基丙酸类化合物，如萘普生［8］（naproxen）、布洛芬 （ibuprofen）等。
2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异的某一活性 抗癌药环磷酰胺 （cy - clophosphamide），其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其（S）-异构体活性是（R）-异构体的 2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮（ketamine）是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实（S）-异构体活性是（R）-异构体的1/3，却伴随着较强的副作用。
2.4 对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情况来讨论。
2.4.1 对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅相成”的作用。一个突出的例子是利尿药茚达立酮（indacrinone）［9］。其（R）-异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而（S）-异构体有促进尿酸排泄的作用。进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。又如，多巴酚丁胺，其左旋体为α受体激动剂，对β受体激动作用较轻微；而右旋体为β受体激动剂，对α受体激动作用较轻微。因此消旋体给药能增加心肌收缩力，但不加快心率和升高血压。
2.4.2 对映体存在不同性质的活性，可开发成2个药物。丙氧芬（propoxyphene）［10］的右旋体 （2S、3R） 为镇痛药，但左旋体（2R、3S） 具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。柳胺苄心定（labetalol）是一种心血管药，具有α1阻滞活性的β阻滞剂，产生β阻滞作用的主要RR体，而α1阻滞活性则归因于SR体，用于治疗高血压的是RR体。
2.4.3 一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用或毒性。青霉胺 （Penicillamine） 的 D -型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的 L -型体会导致骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等。临床上只能用 D -青霉胺。L-多巴有抗震颤麻痹症作用，而D-多巴有使粒细胞减少等副作用［11］。四咪唑的（S）-（-）-异构体具有广谱、高效的驱虫性，而（R）-（+）-异构体不但药效较低，而且会引起呕吐等副作用。过敏反应等：芬氟拉明（fenfluramine）是食欲抑制药，作为减肥药物，它的药理活性主要由R-（+）异构体产生，而S-（-）异构体无活性，且会导致头晕、嗜睡的不良反应。
2.4.4 对映体具有相反的活性。巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如 1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比土酸，其 （R）-异构体有镇静、催眠活性，而（S）-异构体引起惊厥［12］。R-扎考必利对5-HT3具有拮抗作用，而S-构体对其产生激动作用［13］。
3 手性药物的不良反应及影响
手性药物对映体与人体内的酶、受体、离子通道等生物大分子作用，表现出错综复杂的对映体选择性，它们的药代动力学、药效学特征将对临床应用手性药物带来极大的挑战，往往会产生意想不到的毒性反应和不良作用。由于人体内的细胞色素Ｐ450酶谱系的遗传多样性，表现出对手性药物代谢特征的不同造成毒副作用的原因是比较复杂的，此外肝、肾功能有缺陷会促使手性药物的肝代谢和肾排泄过程发生改变，以及手性药物不同对映体间的相互作用等等是引起不良反应的因素。例如，非洛地平（felodipine）是一手性药物，由于左旋体和右旋体药代动力学的不同，其不良反应也不同，具体表现为头痛和面部潮红，右旋体与左旋体和消旋体比较，不良反应的发生率更高［14］。
4 结论
目前以单一对映体上市的药物为数不多，尤其是合成药物，但随着人民对健康要求的不断提高，获得疗效好，毒副作用低的单一对映体是药学工作者必须重视的问题。深入研究手性药物临床合理应用并开展对映体特异性的治疗药物监测对提高合理用药水平，避免毒副作用和不良反应具有深远意义。
【参考文献】
1 王普善.手性药物的开发正当时机.精细与专用化学品,1998,（15）:1-2.
2 王炜,廖愚生.浅谈手性药物的研究与发展.淮南职业技术学院学报,2002,2（3）:122-124.
3 马纪伟,闫东良.手性和手性药物.井冈山医专学报,2005,12（3）:24-26.
4 许关姐，刘玲玲．手性药物．中国药学杂志，2001，36（3）:152.
5 Ahmed S,Imai T，Otagiri M. Stereoselectivity in cutaneous hydr-nlysis and tranadermal transport of prodrug. Enantiomer,1997，2（3-4）:181.
6 陈亮,何风慈.手性药物的药动学、药效学及不良反应.药物不良反应杂志,2003,2:73-76.
7 Stahlmann Ralf.Clinical toxicological aspects of fluoroquinolone- s.Toxicol Lett，2002，127（1-3）:269.
8 杨藻衰．药理学与药物治疗学．北京:人民卫生出版社,2000,106．
9 Meidan YH. Chiraldrug analysis.Chemical & Engineering News, 1990,68（2）:38.
10 郑虎．药物化学．北京:中国医药科技出版社,2000,233.
11 钱呜蓉，陈亚坤，曾苏.手性药物的研究策略.中国现代应用药学杂志， 2004,21（6）:461-464.
12 蒋兆艰，吴笑春．手性药物的对映体选择性与临床应用． 中国药房，2001， 12（3）：162．
13 Ho IK，Harris RA.Mechanism of action of barbiturates.Ann Rev Phannacol Ttoxicol，1981，21:83.
14 Aberg J，Edgar B，Grind M，et al.Vsodilating properties and pharmnacokinetic of S-and R-elodipine in man. Clin Pharmacol Ther，1995,57（2）:67.
作者单位：137400 内蒙古乌兰浩特，乌兰浩特市人民医院药剂科