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【关键词】 顾孝红那氟沙星
顾孝红那氟沙星（nadifloxacin）化学名为（±）-9-氟-6，7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸，是日本大塚制药公司研制开发的世界上第一个具有苯并喹嗪骨架的外用喹诺酮类抗生素，主要用于治疗痤疮，并于1993年以1%软膏在日本首次上市，其疗效比传统的抗菌药四环素、红霉素、氯洁霉素好。本文就那氟沙星的合成、药效学、毒理学、药代动力学以及临床应用的一些资料综述如下。
1 合成那氟沙星的合成主要有以下两条途径［1，2］：
1.1 以2-溴-4，5-二氟乙酰苯胺（Ⅱ）为起始原料 以2-溴-4，5-二氟乙酰苯胺（Ⅱ）为起始原料，与巴豆醛环合生成8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉（Ⅲ）；再在钯碳催化下进行加氢反应生成5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）在多聚磷酸作用下与乙氧甲叉反应生成8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸（Ⅴ）；化合物（Ⅴ）和三氯化二硼作用生成二乙酰氧基-（8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酰氧基）甲硼烷（Ⅵ）；化合物（Ⅵ）经和对羟基哌啶反应，水解而成那氟沙星（Ⅰ）。
1.2 以6-氟-2-甲基喹啉（Ⅱ’）为起始原料 以6-氟-2-甲基喹啉（Ⅱ’）为起始原料，经溴化反应生成5-溴-6-氟-2-甲基喹啉（Ⅲ’）；室温下常压加氢得5-溴-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉（Ⅳ’）；再在多聚磷酸存在下和乙氧甲叉反应生成5-甲基-8-溴-9-氟-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸（Ⅴ’）；最后与对羟基哌啶反应生成那氟沙星（Ⅰ）。
2 药效学研究
与克林霉素、环丙沙星、青霉素、红霉素、四环素、夫西地酸和庆大霉素相比，那氟沙星对金葡菌的MIC90最小。在对临床分离的甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）和耐药菌（MRSA）的抗菌活性研究中，本品是8种受试喹诺酮类药物中活性最强的。那氟沙星对临床分离的痤疮丙酸杆菌、颗粒状丙酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌等均有明显抗菌作用，并很少产生耐药性。对痤疮丙酸杆菌的杀菌研究表明，那氟沙星在1/2 MIC时即有明显抑菌作用，1 MIC及以上浓度时呈现出浓度依赖性杀菌作用,而克林霉素在1/2 MIC无抑菌作用，1、2和4 MIC具有抑菌作用，5MIC才具杀菌作用。对痤疮丙酸杆菌的耐药性研究表明，那氟沙星和克林霉素反复使用后均有产生耐药性的可能。整体研究表明局部应用1%那氟沙星乳膏和1%克林霉素凝胶均能使小鼠皮下注射痤疮丙酸杆菌感染部位的细菌数减少，且1%那氟沙星乳膏的抗感染作用强于1%克林霉素凝胶作用［3，4］。
3 一般药理学研究
本品100mg/kg sc给药后对实验小鼠的一般行为、自发活动和中枢神经系统无明显影响。对麻醉兔iv给药那氟沙星10mg/kg和30mg/kg后，对呼吸、血压和心率呈一过性作用。对麻醉犬iv给药本品0.3mg/kg 以上可引起一过性血压降低和大腿动脉血流量减少；iv给药本品1mg/kg可引起呼吸频率增加和心率减慢［5］。
4 毒理学研究
4.1 急性毒性研究 急性毒性试验结果表明，小鼠ig给药那氟沙星的最大耐受量大于5000mg/kg；小鼠sc给药那氟沙星的最大耐受量大于300mg/kg［6］。
4.2 长期毒性研究 大鼠皮下连续13周给药那氟沙星0、0.6、3、7.5和15mg/kg，恢复期4周，对大鼠的一般状况、体重、进食量、饮水量、尿等检查无明显影响。实验结果表明，那氟沙星皮下给药对给药部位最大无影响剂量0.6mg/kg，对组织和器官最大无影响剂量7.5mg/（kg·d）（雌性大鼠）和0.6mg/（kg·d）（雄性大鼠）［7］。
4.3 致突变研究 那氟沙星1.25～5.0g/kg对ICR小鼠骨髓红细胞无致畸作用，微核试验为阴性。结果表明，那氟沙星无致突变作用。
4.4 生殖毒性研究 ♂鼠于交配前63天至整个交配期，♀鼠于交配前14天至妊娠第7天皮下注射那氟沙星3、15和75mg/（kg·d），除75mg/（kg·d）组♂鼠注射时挣扎尖叫，皮下注射部位有出血点并出现硬块、脱毛和结痂，体重增长缓慢和盲肠重量增加，以及♀鼠的皮下注射部位有出血点外，对♂、♀大鼠体重、饲料消耗量、生殖能力、胎仔存活率、内脏和骨骼的发育等均无明显影响［8，9］。
4.5 局部用药毒性研究 那氟沙星软膏对家兔皮肤每日给药1次，连续7天，末次洗去那氟沙星软膏及赋形剂后1、24、48、72h观察给药侧与对照侧皮肤的红斑和水肿等刺激现象。实验结果表明，那氟沙星软膏对家兔皮肤无刺激性［10］。
5 药代动力学研究［4，11，12］
大鼠和犬正常皮肤分别给药（涂抹）［14C］-那氟沙星7.4mg/kg和2.2mg/kg后的血药浓度峰值Cmax分别为42ng/ml和5.8ng/ml，随后血药浓度逐渐下降。大鼠损伤皮肤给药［14C］-那氟沙星7.4mg/kg后的Cmax为1325ng/ml，Tmax为1h，t1/2为1.7h。大鼠正常皮肤给药7.4mg/kg后，绝大部分药物滞留在用药的局部，少数可进入体内分布到全身。大鼠损伤皮肤给药后，药物可分布到全身大多数组织，但中枢神经系统、眼球、睾丸和脂肪中含量极少。大鼠、家兔和犬皮下注射［14C］-那氟沙星7.4mg/kg后，放射活性的Tmax分别为0.25、0.5和1h；大鼠的Cmax和t1/2分别为1248ng/ml和0.4h，家兔的Cmax和t1/2分别为2152ng/ml和2.8h。大鼠皮下注射［14C］-那氟沙星后，从尿和粪便的排出量分别为9.7%和87.4%；兔分别为72.5%和25.8%；犬分别为12.7%和84.9%。大鼠皮下注射［14C］-那氟沙星后，48h内从胆汁的排出量占用药量的97.9%。皮下给药那氟沙星每天1次，连续7天后的血药浓度变化、组织分布、尿粪中的排泄情况与单次皮下给药相似，未发现在任何组织中有蓄积和残留。大鼠、兔和犬皮下注射［14C］-那氟沙星5mg/kg后，在体内可检测出5种代谢产物，但在血浆中主要以那氟沙星的原型存在,Cmax时约占73%以上。
6 临床应用
6.1 适应证 寻常性痤疮、毛囊炎、脓疱疮。
6.2 用法用量 外用，本品适量，每天2次，于清洁患处后涂于患部。
6.3 不良反应 本品不良反应较少，少数病人有皮肤瘙痒、刺激感、潮红、丘疹、面部发热、接触性皮炎、皮肤干燥，上述不良反应的发生率小于1%。
6.4 禁忌证 （1）对本品过敏者；（2）不能用于角膜、结膜。
6.5 注意事项 （1）为防止出现耐药菌株，本品在治疗痤疮4周内，治疗毛囊炎1周内无效时应停用；另外，在痤疮、炎症性皮疹消失后也应停止使用。（2）本品只限皮肤使用，眼角膜、结膜请勿使用。
6.6 药物相互作用 与已有的新抗菌药之间未见交叉耐药性。
7 结束语
喹诺酮类药物的出现，创造了合成抗生素的新时代［13］。自从1962年由美国Lesher等开发第1个喹诺酮药物萘啶酸以来［14，15］，此类药物的发展非常迅速，已成为最有希望、最具活力的抗生素研究领域之一。其发展趋势将有可能超过β-内酰胺药物，成为21世纪抗感染药物的主要品种。那氟沙星因其疗效比传统的抗菌药四环素、红霉素、氯洁霉素好，使用方便、安全、不良反应较少，与已有的新抗菌药之间未见交叉耐药性，从而被广泛应用。
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作者单位：225321 江苏泰州,扬子江药业集团有限公司