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【摘要】 目的 评估普乐可复(FK506)与传统疗法环磷酰胺(CTX)联合激素诱导治疗狼疮性肾炎(LN)的临床疗效。方法 60例经肾活检诊断为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型肾功能正常的活动性LN患者，尿蛋白定量≥1.5g/24h，随机分为普乐可复组30例[普乐可复起始剂量为0.1 mg/(kg·d)]和传统疗法组30例(CTX 1g/月×6个月)，同时口服泼尼松1mg/(kg·d)，比较两组治疗3、6个月的临床疗效。疗效评价分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)及无效(NR)。结果 治疗3个月内普乐可复组有3例退出，传统疗法组有4例退出。诱导治疗3个月普乐可复组的总有效率(85.2%，CR 13/27,PR 10/27)显著高于传统疗法组(46.2%，CR 7/26,PR 5/26，P<0.05)。治疗6个月普乐可复组和传统疗法组的总有效率分别为92.6%( CR 19/27, PR 6/27)和76.9%(CR 13/26, PR 7/26)。治疗3个月及6个月，普乐可复组在水肿消退、尿蛋白水平下降、血清白蛋白升高等方面与传统疗法比较，差异均有显著性(P<0.05)，而且副反应较传统疗法组为少。结论 与传统疗法相比，普乐可复联合激素是一种快速有效的诱导LN缓解的治疗方法。
【关键词】 狼疮性肾炎;普乐可复; 环磷酰胺; 诱导治疗
A clinical study of prograf for lupus nephritis
LIU Xu, WANG Lai-sheng, HUANG Hui. The Third People's Hospital of Xiangtan City, Hunan 411102,China
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy of prograf and cyclophosphamide (CTX) combined with corticosteroids as the induction therapy in patients with lupus nephritis (LN).Methods A prospective study was conducted in 60 patients with urinary protein excretion ≥1.5 g/d, normal renal function and class Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ of LN proven by renal biopsy. They were randomly assigned to either prograf 0.1mg /(kg·d) for 6 months or intravenous cyclophosphamide (CTX) 1g monthly for 6 month in addition to corticosteroids. The baseline characteristics between the two groups were no significant differences and the efficacy were compared. Clinical efficacy was defined as complete remission (CR), partial remission (PR) and no-response (NR).Results There were 3 patients in prograf group and 4 patients in CTX group that withdraw from the study for 3 month treatment. The remission rate after 3 months in prograf group (85.2%, CR 13/27, PR 10/27) was significantly higher than that of CTX group (46.2%, CR 7/26, PR 5/26). The remission occurred in 25 out of 27 patients (92.6%, CR 19/27, PR 6/27) in the prograf group and 20 out of 26 patients (76.9%, CR 13/26, PR 7/26) in the CTX group at the 6th month. Prograf as induction therapy was found to be more effective in improvement of the edema, proteinuria, serum albumin and better tolerated with less adverse effects.Conclusion As induction therapy of LN, prograf combined with corticosteroids is more effective than CTX therapy.
【Key words】 lupus nephritis; prograf; cyclophosphamide; induction therapy
系统性红斑狼疮(SLE)是一种较常见的累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，肾脏累及率30%～90%[1]。狼疮性肾炎(LN)是SLE最常见的临床表现之一，LN及进行性肾功能损害是SLE的主要死亡原因之一。已有的研究显示，在诱导治疗阶段 LN病情是否缓解对于患者远期预后、合并症的发生 率等影响深远[2，3]。环磷酰胺(CTX)联合糖皮质激素作为传统诱导治疗LN的方法，虽能部分缓解临床症状，但CTX毒副作用较大，获得缓解时间较长，且停药后易复发，使得它在诱导治疗LN的地位已受到置疑[4]。探索新的合理的诱导治疗方案成为进一步提高本病的生存率和改善生活质量的趋势所在。 普乐可复(FK506)是一种新型免疫抑制剂。通过抑制T细胞介导IL-2的转录，显著抑制Th2细胞因子白介素10(IL-10)的分泌来发挥其强大的免疫抑制作用。鉴于普乐可复独特的强效免疫抑制作用，应用于LN的诱导治疗是一个较好的选择。因此本课题前瞻性、对照性观察了普乐可复联合激素诱导治疗LN的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 研究对象 收集2002年1月—2007年5月湘潭市第三人民医院肾内科就诊的LN患者60例，均符合以下条件：(1)诊断符合1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准[5];(2)尿蛋白>1.5g/24h，血肌酐(SCr)≤142mmol/L;(3)肾活检病理类型按ISN/RPS(2003)分型为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型;(4)近3月来未接受环磷酰胺(CTX)等细胞毒药物或环孢素(cyclosporine,CsA)治疗。须排除下列情况：(1)伴严重并发症，如感染、中枢神经系统症状;(2)持续性肝功能异常，糖代谢异常;(3)孕妇。
1.2 治疗分组 上述患者随机分为两组：(1)普乐可复治疗组，30例患者中，女27例，男3例，年龄14～52岁，肾活检病理类型为LN Ⅲ型7例，Ⅳ型20例，Ⅴ型3例，应用普乐可复+泼尼松治疗;(2)传统疗法治疗组，30例患者中，女26例，男4例，年龄15～54岁，肾活检病理类型为LN Ⅲ型6例，Ⅳ型21例，Ⅴ型3例，应用环磷酰胺+泼尼松治疗。
1.3 治疗方案 (1)激素治疗方案：口服泼尼松，剂量为1mg/(kg·d)，8周后减量，每2周减5mg，至30mg/d后，每2周减2.5mg，至15mg/d维持。(2)普乐可复治疗方案：口服普乐可复，起始剂量为0.1mg/(kg·d)，分2次，空腹服用，服药3天后检测全血药物谷浓度，其后每月检测血药浓度，根据血药浓度调整药物剂量，以维持普乐可复血药浓度在5～15ng/L，疗程≥6个月。(3)环磷酰胺(CTX)治疗方案：CTX每月静滴1g，共6次，后改为每3个月1g静滴，总疗程2年。以上两组病例均观察3个月和6个月末的疗效。
1.4 观察指标 (1)血尿常规、尿沉渣及24h尿蛋白;(2)血液生化：白蛋白(ALB)、肌酐(SCr)、血糖、肝功能等;(3)血液免疫学指标：血清抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(抗dsDNA);(4)水肿情况。此外，观察治疗过程中各种不良反应：高血压、糖尿病、感染、肾功能损害、神经系统症状、消化道症状等。
1.5 疗效评价 (1)完全缓解(CR)：尿蛋白定量< 0.5g/24h，尿沉渣、肾功能正常、血清ALB≥35g/L，无肾外狼疮活动;(2)无效(NR)，尿蛋白定量>1.5g/24h，且下降值小于基础值50%，或尿沉渣RBC>10个/HP、或血清ALB< 30g/L，或SCr升高超过基础值50%;(3)部分缓解(PR)：介于完全缓解与无效之间，即尿蛋白定量0.5～1.5g/24h，尿蛋白下降超过基础50%，同时血清ALB≥30g/L，SCr稳定，无肾外狼疮活动。
1.6 统计学处理 计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用Dunnett检验，两组间比较采用t检验，计数资料以率表示，比较用χ2检验，P<0.05表示差异有显著性。所有结果以SPSS 11.0软件包进行统计分析。
2 结果
2.1 一般情况 见表1。普乐可复组在治疗3个月内有3例退出(病理Ⅲ型1例、Ⅳ型2例)，女25例，男2例，平均年龄28.6岁，平均24h尿蛋白2.1g,平均血清肌酐106.4μmol∕L;传统疗法组在治疗的3个月内有4例退出(病理Ⅲ型1例、Ⅳ型2例、Ⅴ型1例)，女24例，男2例，平均年龄29.8岁，平均24h尿蛋白2.4g, 平均血清肌酐98.7μmol/L。共有53例患者完成本研究，其中普乐可复组27例，传统疗法组26例，两组患者临床基本情况差异无显著性(P>0.05)。表1 普乐可复组和传统疗法组临床情况比较
2.2 临床疗效 (1)普乐可复组：在治疗3个月时，27例患者中有13例完全缓解(48.1%)，10例部分缓解(37.0%)，总有效率85.2%，无效4例(14.8%);在治疗6个月时，完全缓解为19例(70.4%)，部分缓解6例(22.2%)，总有效率92.6%，无效2例(7.4%)。(2)传统疗法组：在治疗3个月时，26例患者中有7例完全缓解(26.9%)，5例部分缓解(19.2%)，总有效率46.2%，无效14例(53.8%);在治疗6个月时，有13例完全缓解(50%)，7例部分缓解(26.9%)，总有效率76.9%，无效6例(23.1%)。表2 普乐可复组和传统疗法组疗效比较 表2显示治疗3个月时，普乐可复组的有效率明显高于传统疗法组(85.2% vs 46.2%， P<0.05),差异具有显著性;治疗6个月时，普乐可复组的有效率高于传统疗法组(92.6% vs 76.9% , P>0.05)，但两组间差异无显著性。
2.3 观察指标变化 普乐可复组患者在3个月末水肿已消退，尿蛋白在3个月末明显下降，6个月末下降更显著;而血尿出现率在3个月末由81.5%下降为33.3%，在6个月末已降为7.2%;血清白蛋白在治疗3个月后即升至正常，血清ANA阳性率在治疗6个月有明显减少，血清抗ds-DNA阳性率在治疗3个月后即明显降低，6个月后降至11.1%。与传统疗法组比较，在治疗3个月后，普乐可复组在水肿消退、尿蛋白下降、血ALB升高诸方面差异均有显著性(P<0.05);在治疗6个月后，普乐可复组在水肿消退、尿蛋白下降、血尿出现率下降诸方面与传统疗法组比较，差异有显著性(P<0.05),见表3。表3 普乐可复组和传统疗法组观察指标比较
2.4 副反应 普乐可复组30例患者中，治疗的副反应累积17例次，其中1例因反复腹泻和恶心、呕吐而退出，1例因严重肺部感染退出，1例因血小板减少明显退出。其余27例经普乐可复减量和对症处理后副反应逐步消退而完成本研究。传统疗法组30例患者中，治疗的副反应累积29例次。其中2例因转氨酶明显升高退出，1例因血白细胞降至2000/mm3退出，1例因严重肺部感染退出。其余26例经对症处理后副反应逐步消退而完成本研究。传统疗法组出现的副反应明显多于普乐可复组，但差异无显著性(见表4)。表4 普乐可复组与传统疗法组副反应比较 (例)
3 讨论
3.1 普乐可复诱导治疗LN的疗效 有关研究显示，合理有效的诱导治疗方案以期迅速控制LN活动、获得临床缓解是治疗LN尤其是重症LN的关键[6]。对诱导治疗的早期反应预示着LN患者较好的肾脏远期预后[2]。普乐可复作为一种新型的强效免疫抑制剂，曾被广泛用于肝、肾等器官移植术后免疫排斥反应的预防和治疗。近期，国内外也有少数研究将其用于治疗LN[7-9]。本研究结果显示：普乐可复组治疗3个月时有效率(CR+PR)已达到85.2%，明显高于传统CTX疗法组(46.2%)。治疗6个月时普乐可复组的有效率为92.6%，亦较传统疗法组高(76.9%), 表明普乐可复起效快，能迅速有效地诱导LN的缓解。此外，普乐可复可以迅速降低蛋白尿、使血清白蛋白升高，自身抗体水平降低，其临床疗效较传统CTX治疗方案更显著。本研究显示，普乐可复组出现的副反应明显少于传统CTX疗法组，这也更接近LN的理想治疗目标。
3.2 普乐可复诱导治疗LN的机制 多起研究表明, 普乐可复对LN异常的细胞和体液免疫的强大抑制作用是其治疗LN取得明显临床疗效的主要机制，通过阻抑IL-2基因的转录，而抑制T细胞的活化增殖，抑制免疫反应早期淋巴细胞的聚集，并能阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的趋化。这使得普乐可复不仅可以用于预防免疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病。另外，普乐可复还可显著抑制Th2细胞因子白介素10(IL-10)的分泌，从而减少B细胞产生自身抗体，减少原位免疫复合物的形成。应用普乐可复治疗新西兰黑/白杂交配鼠(New Zealang black/white F1)，结果显示抑制了IL-2基因转录，并减少了致病性自身抗体在肾组织的沉积[10]。从动物实验及临床观察都进一步显示了普乐可复在治疗LN中的良好前景。
3.3 普乐可复血药浓度 在本研究中也发现，普乐可复血药浓度受多种因素影响，个体差异较大，同一个体相同剂量，不同时间药物浓度也不同，因此在临床上需定期检测普乐可复血药浓度，将其维持在5～15ng/L比较合适，并根据其血药浓度来调整药物剂量，降低副反应，达到发挥其最大疗效的目的。 总之，与传统疗法CTX方案比较，普乐可复联合激素治疗LN能取得更高更快的完全缓解率，且副作用较传统疗法CTX少见，安全性较好。对于这一治疗方案可在未来临床工作中进一步深入研究。
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作者单位：411102 湖南湘潭，湘潭市第三人民医院