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【摘要】 过敏性紫癜（henoch-schonlein purpura,HSP）为小儿常见的一种系统性血管炎，因为并发肾脏损害而影响预后，目前对紫癜性肾炎（henoch-schonlein purpura nephritis,HSPN）的危险因素有较多的研究，包括免疫异常、凝血机制异常、基因多态性等，深入研究紫癜性肾炎的发病机制对寻求新的有效的治疗方案十分重要。
【关键词】 过敏性紫癜 肾炎
Progress in research of Henoch-Schonlein purpura in children
ZHANG Hong-xia,LIU Fang-e.Qilu Children’s Hospital of Shandong University,Ji’nan 250022,China
［Abstract］ Henoch-Schonlein purpura is a popular multisystem vasculitis in children,and the renal lesion affects the prognosis.There are so many researches on the risk factors of Henoch-Schonlein purpura nephritis,including abnormal immunity,clotting mechanism and polymorphism of the gene,etc.A deeper understanding and illustration of HSPN’s pathogenesis are very important for searching new therapy.
［Key words］ henoch-schonlein purpura;nephritis
过敏性紫癜（henoch-schonlein purpura,HSP）为小儿临床常见疾病，而紫癜性肾炎（henoch-schonlein purpura nephritis,HSPN）为其常见的并发症，因直接影响预后，目前对紫癜性肾炎的高危因素研究颇多，包括免疫异常、凝血与纤溶机制异常、基因多态性等，本文就相关资料作一综述。
1 免疫机制
1.1 体液免疫异常
1.1.1 IgA 紫癜性肾炎患者IgA产生显著增多，血清IgA增高，90％以上患儿肾小球和皮肤毛细血管壁IgA免疫荧光阳性，提示IgA在HSPN的发病中起着重要的作用。HSPN患者存在B细胞的β-1，3半乳糖基转移酶缺陷，导致血循环的IgA1结构O-连接糖末端的半乳糖减少，改变了IgA1的结构，减少了其与基质蛋白、IgA受体和补体的相互作用，造成肾小球系膜的沉积，导致肾脏损害。多数学者认为，HSPN患者肾小球系膜主要是IgA1桥接J蛋白的沉积，而分泌型IgA2则缺如。Haddad等［1］研究发现，IgA在肾小球系膜的沉积与CD71的表达呈现共区域化，说明CD71 为IgA的受体，在IgA的沉积及肾小球系膜细胞增殖过程中起重要作用。
1.1.2 IgE 近来有研究对HSPN患者进行血清过敏原特异性IgE检测，发现患者血清总IgE水平增高，认为过敏原与肥大细胞表面的IgE交联启动了信号传导机制，诱发变态反应，可能是造成小血管炎性损害的机制之一［2］。
1.1.3 补体 HSPN 患儿补体活性增高，肾毛细血管壁、系膜区有补体C5、C6、C7、C8、C9及C5b-9沉积，过量补体激活可致肾脏损害,Hisano等［3］研究表明，HSPN患者补体通过旁路途径或植物血凝素途径活化，肾小球局部补体的活性增强，甘露聚糖结合凝集素（MBL）/MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP1）与肾小球局部纤维蛋白原的沉积有关，补体通过凝集素途经活化可以促进肾小球损害的进展，使HSPN患者持续尿检异常。Shin等［4］研究显示，血清IgA／C3比值在无或轻度肾脏损害时增高，而在肾脏明显损害时无明显改变，因此，IgA/C3比值可作为HSPN患儿肾脏组织学损害程度的标记。
1.2 细胞免疫 正常情况下，CD4与CD8比值保持动态平衡，T细胞在B细胞成熟分化和分泌Ig中起重要作用，CD4和CD8细胞相互诱导，相互制约，调节正常免疫功能。Wiercinscki等［5］研究发现，HSP患者CD4细胞百分率减低，CD8细胞百分率升高，CD4/CD8比值降低,与对照组差异显著，表明T细胞亚群失调及功能低下确为HSP发病的重要因素之一。
1.3 炎症机制
1.3.1 细胞浸润 正常肾组织无或偶见肥大细胞浸润，而HSPN患儿肾组织中可见不同程度的肥大细胞浸润，且浸润的肥大细胞数量随病理分级的加重而逐渐增多，在伴有肾小球硬化或新月体形成时，肥大细胞数量明显增加，在间质纤维化区域呈灶性分布，说明肥大细胞不仅与肾脏病理分级程度有关，也可能与肾间质纤维化有关［6］。
1.3.2 细胞因子 IL-2 主要由Th 1细胞分泌，是增强NK细胞活性和促进B细胞活化的必需因子，活化B细胞表达高亲和力的IL-2受体，促进IgM与IgG分泌，HSPN病人血清可溶性白细胞介素2受体（sIL-2R）升高，sIL-2R竞争性与细胞膜上的IL-2结合，起类似因子封闭的作用。HSPN患者sIL-2升高是免疫受损的表现。
IL-4和IL-10主要由Th2细胞产生，IL-4能促进免疫球蛋白（Ig） 向IgE转化，以及单核细胞表达IgE重链稳定区受体Ⅱ（CD23），同时促进嗜酸粒细胞、肥大细胞等的发育和诱导B细胞活化；IL-4使休止期B细胞受抗原刺激后产生大量IgE沉积于肾小球系膜区，加强介导体液免疫和杀伤细胞的损伤，参与HSP的发生和肾损害。IL-10是体内重要的免疫抑制因子，有增强B细胞的活力和促进活化B细胞增殖的作用，IL-10升高使机体处于一种体液免疫高反应状态，免疫球蛋白分泌增加。
IL-6由活化的单核和（或）巨噬细胞、活化的T 细胞、B细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肾小球系膜细胞等产生，可诱导B细胞分化和IgG的分泌，促进多种细胞，如胸腺细胞、T细胞、B细胞、肾小球系膜细胞增殖。IL-6也使B细胞产生大量IgE和IgA，沉积于肾小球系膜区，导致肾损害［7］。
IL-8主要由单核巨噬细胞产生，内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾源性上皮细胞在内毒素、IL-1、TNF-α等刺激下可表达IL-8mRNA,释放IL-8，IL-8使中性粒细胞、T淋巴细胞趋化激活，释放溶酶体和氧自由基等物质而损伤毛细血管，破坏组织，使嗜碱粒细胞趋化，释放组胺和白三烯。血清IL-8减低是由于免疫复合物在毛细血管壁沉积被消耗。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）主要由单核-巨噬细胞产生具有双重生物学效应，适量的TNF-α参与机体的正常免疫调节，是机体的正常免疫调节，是机体免疫防护的重要介质，分泌过多则参与机体的免疫损伤，在感染或变态反应发生的情况下，过量的TNF-α与脂多糖协同作用于血小板活化因子，引起微血管损伤，同时免疫复合物沉积于血管壁，进一步损伤肾血管内皮细胞，此可能为HSPN病理损伤的主要原因。
2 微血管与间质因素
2.1 血管内皮生长因子（VEGF） 是一种多功能的细胞因子，具有增加血管通透性、促内皮细胞分裂增殖和转移、血管维持生成等作用。正常情况下，肾脏的VEGF主要在肾小球足细胞和远端肾小管处有一定的表达，而在肾小球内皮细胞上有Flt-1和Flk-1两种高亲和力受体。VEGF必须通过受体结合而发挥生物学效应，在某种程度上可以恢复肾小球和肾小管的结构和功能。但在肾脏疾病中，VEGF在表达的位置和程度会有所不同，持续的或急剧VEGF表达会导致肾脏的损害。有研究表明［8］，过敏性紫癜肾炎患儿在轻到中度肾损害时,血清VEGF浓度明显高于对照组;重度肾损害时，血清VEGF浓度随着血管损害程度加重而下降。血浆ET-1浓度明显高于对照组,并随着肾血管与肾病理损害的加重而递增;因此推测，血清VEGF与肾病理损害、血管损害及血浆ET-1明显负相关。血VEGF和ET-1浓度动态变化可用于评价HSPN患儿肾组织及肾血管损伤程度。
2.2 黏附分子 在介导炎性分子向特异性组织、器官定向转移、浸润，在炎症的发生、发展中起着重要作用。有研究发现［9］，过敏性紫癜患儿外周血单核细胞（PBMC）及培养其上清所诱导的内皮细胞表面多种黏附分子表达明显增强，PBMC与内皮细胞黏附能力明显提高，而且以严重肾脏并发症患儿黏附分子的表达更为显著，用抗黏附分子抗体可明显降低内皮细胞与PBMC间的黏附作用，提示黏附分子参与介导循环中免疫效应细胞向血管浸润，从而在过敏性紫癜血管损伤的病理生理机制中起重要作用，至于在肾脏受累组黏附分子的表达更为显著,其肾脏病变的产生是否与黏附分子有关,尚待进一步研究。
3 凝血机制
HSPN患者因免疫性血管炎的病理变化，可使肾小球内皮细胞受损，暴露出内皮细胞下胶原等结构，多种炎症因子如IL-1、TNF、凝血酶等刺激肾小球内皮细胞短期释放血管性假血友病因子（vWF），与血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa（PGⅡb、Ⅲa）复合物结合，黏附于肾小球内皮细胞破损处内皮下组织。PGⅡb、Ⅲa与vWF结合可激活血小板，活化的血小板能分泌血小板活化因子（PAF），PAF可以刺激肾小球系膜细胞收缩，降低肾小球滤过率；诱导炎性细胞的肾内浸润及多种炎症介质的释放；诱导血小板聚集，促进血栓形成；增加肾小球基膜通透性，产生蛋白尿；介导免疫复合物、补体的肾内沉积［10］。
HSPN时免疫反应可激活单核细胞和巨噬细胞,释放促凝物质；活化的白细胞和系膜细胞释放的IL-1﹑肿瘤坏死因子,血管内皮细胞释放的组织因子均能激活外源性凝血系统;肾小球内免疫复合物沉积可激活补体,使血管内皮细胞受损,暴露内皮下胶原纤维,使内源性凝血系统激活,引发凝血反应,使局部纤维蛋白沉积。研究显示纤维蛋白原沉积与新月体形成有关［11］。
4 基因多态性
4.1 肾素-血管紧张素系统（RAS） RAS对肾脏发挥着重要的生理及病理作用，包括对肾血流与GFR的调节，在肾小球滤过功能与蛋白尿、系膜生物大分子的修饰、细胞肥大、细胞间质形成、肾小管的物质转运调节等作用，其中某些因素是导致肾小球硬化的关键因素。RAS系统中有3个关键基因-血管紧张素Ⅰ转换酶基因（ACE）、血管紧张素原基因（AGT）及Ⅰ型血管紧张素受体基因（AGTR1）。Ozkaya［12］等研究表明,只有Agt基因与HSPN的易感性有关，TT型基因患者患HSPN的危险性比MM或 MT型高3.5倍。RAS基因多态性与肾病范围蛋白尿的发生无关，需要更多的研究去证实RAS基因与HSP易感性的相关性。
4.2 人类白细胞抗原系统（HLA） ALA是与疾病较密切的系统，具有免疫识别和应答反应始动环节等重要的生物学功能，与多种免疫介导的疾病密切相关，且HLA基因在不同种族、民族和地区间分布不同，是人体内最复杂的遗传多态性系统。Amoli等［13］的研究表明，在西班牙人群中HLA-B35基因型的过敏性紫癜患者发生紫癜性肾炎的比率明显升高，提示在某些种族人群中HLA-B35可能是HSPN的易感基因。国内有研究［14］发现，HLA-DQAI*0301等位基因可能是我国内蒙地区汉族儿童HSPN发病的一个遗传易感基因，而HLA-DQAI*0302则可能为其保护基因。
4.3 载脂蛋白E （ApoE） ApoE是血液中最重要的Apo成分之一，主要由肝脏合成，ApoE与脂类结合后形成极低密度脂蛋白、乳糜微粒和一部分高密度脂蛋白，有助于将外周的胆固醇运送至肝脏而代谢排出。Yorioka［15］等研究发现，具有ApoE2基因表型的IgAN患儿血清中甘油三酯含量明显增高，出现严重肾损伤的频率显著高于轻度肾损伤的IgAN患儿，表明ApoE2基因与IgAN的病理进展密切相关。
4.4 血小板活化因子分解酶（PAF）基因多态性 PAF是一种具有多种生物活性的炎性介质，PAF与肾小球肾炎﹑肾病综合征的发展密切相关，它通过对白细胞﹑补体的激活，刺激肾小球系膜细胞产生前列腺素和氧自由基,参与肾损伤,PAF在PAF分解酶（PAF-AH）的作用下失活以避免血中浓度过高而致病理作用。有研究［16］报道，我国普通人群PAF-AH的突变率为20%,HSP患儿为25%,与普通人群差异无显著性,提示PAF-AH基因突变与HSP的发生无关,但HSPN患儿的突变率为52.9%,与普通人群比较有显著差异性,提示PAF-AH基因突变与HSP肾脏损害的发生相关,具有GT和TT型基因患者发生HSPN的机会增多。
4.5 血管内皮生长因子基因多态性 Rueda等［17］研究表明，VEGF-1154 G->A 与-634 G->C基因在HSP与健康对照组比较无明显差别，而在HSP合并肾脏组明显增高，说明这两种VEGF可能是HSPN的易感基因，而VEGF-1154A/-634G则为其保护基因。
4.6 其他 如神经肽Y1受体基因、内皮一氧化氮合酶基因、子宫球蛋白基因、白细胞介素基因多态性等在IgAN和HSPN的患者中均对肾脏的病理进展有关，但对在HSP患儿中发生肾脏改变的相关性尚有待进一步研究。
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作者单位：250022 山东济南，山东大学齐鲁儿童医院