点击显示 收起
类风湿性关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为主要特征的慢性全身性疾病。以往的一线治疗以非特异性的对症治疗为主，主要是非甾体抗炎药物（NSAIDs），其中COX-2选择性抑制药物为近期推荐用药。在近几年里，RA的治疗方法突飞猛进，这主要得益于人们对肿瘤坏死因子（TNF）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）等一系列细胞因子认识的进一步深入，出现了一批可以缓解病情的抗风湿药物（DMARDS）。该类药物已进行了大量的临床试验证实了其有效性和安全性。
细胞因子是一种存在于细胞外的小分子多肽，主要包括由单核巨噬细胞产生的单核因子和淋巴细胞产生的淋巴因子等，细胞因子通过与细胞表面特异性受体结合产生不同的生物活性 ［1］
目前公认与RA发病最密切相关的细胞因子包括:（1）调节免疫系统的辅助T细胞2个亚群TH1和TH2细胞所分泌的细胞因子。TH1主要分泌IL-2、IL-12、IL-18、INF-γ、TNF、GM-CSF等，TH2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等以及细胞趋化因子，如IL-8、巨噬细胞趋化蛋白（MCP）、巨噬细胞炎症蛋白-1α和β等。（2）具有促炎症作用的细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-7及趋化因子。（3）具有抗炎症作用的趋化因子，包括IL-10、转移生长因子（TGF）β、IL-4等。（4）调节细胞凋亡的细胞因子，包括IL-2、IL-15、INF-γ、IL-3、IL-5、IL-7等。（5）与组织重构相关的细胞因子，包括IL-1、TNF-α等 ［2］ 。各种细胞因子间存在相互密切的关联，既有促进作用，也有抑制作用，这一复杂的网络系统一直是人们研究的热点，各种针对细胞因子的治疗药物陆续研发，已经上市或已经处于II、III期临床试验的药物有etanercept、infliximab、anakinra、adalimumab、CDP870、IL-1TRAP、MRA等，现将其近期临床研究进展综述如下。
1 细胞因子TNF-α的单克隆抗体
在已经进行的临床试验中，肿瘤坏死因子抑制剂不仅显示了其对RA临床症状的缓解作用，而且还可以对患者的生活质量有着很好的改善作用 ［3～5］ 。目前主要有重组的抗TNF-α嵌合型（鼠/人）单克隆抗体Infliximab、人重组TNF受体p75和lgGFc片段的融合蛋白Etanercept、人抗TNF单克隆抗体Adalimumab以及目前尚处于临床研究的聚乙烯二醇化人抗TNF-α抗体片段CDP870。
1.1 Infliximab Infliximab（英利昔单抗）由Johnson&Johnson公司开发，1998年首次上市，商品名为Remiˉcade。临床上通常将Infliximab与MTX（MTX）合用。Maini等进行的I
nfliximab III期临床试验中，428例RA患者随机分为两组，分别用MTX与安慰剂合并治疗或者MTX与Infliximab合并治疗，Infliximab的剂量为3或10mg/kg。治疗共进行54周，并继续进行1年的随访。其中有259例受试者继续进行治疗，这些患者中有94例治疗中断超过8周。继续进行治疗的患者中，有216例应用Infliximab与MTX合用治疗102周，剂量为3或10mg/kg。疗效评价标准包括健康评估问卷（HAQ，检测生理功能）、简短健康调查（SF-36，测定与健康相关的生活质量）、放射总评分（检测结构损伤）和美国风湿学会20%改善量表（ACR20，症状和体征）。结果显示，与仅用MTX治疗组相比，药物组的HAQ评分和SF-36评分均明显改善（P分别≤0.006和≤0.011）。与基线值相比，MTX组在102周时的放射总评分变化值为4.25，而Infliximab与MTX合并治疗组为0.50。102周时Infliximab与MTX合并治疗组的ACR20反应率在40%～48%之间，而单用MTX组为16%。以上结果说明Infliximab与MTX合并治疗可以明显改善单用MTX治疗效果不好的RA患者的临床症状、体征、生活质量，同时可以抑制进展性关节损伤 ［6］ 。
另外Temekonidis报道了Infliximab与环孢素A合用的疗效。18例应用环孢素A2mg·kg -1 ·d -1 和强的松5mg/d治疗的患者联合应用3mg/kg Inflixˉimab，共12个月。结果显示80%的患者达到了ACR20，39%达到ACR50，76%患者的关节肿胀和疼痛评分减少，C反应蛋白水平和红细胞沉积率（ESR）降低 ［7］
。
Infliximab还可以与来氟米特合用 ［8］ 。20例活动性RA患者应用来氟米特100mg治疗3天，然后20mg治疗32周。所有患者在第8、16和24周应用Infliximab3mg/kg。平均疾病活动评分（DAS28）在第0周时为7.18，第4周时降为5.18（P<0.0001），然后维持在3.85～4.85之间，直到32周。在第8周至第28周之间，超过80%的患者达到ACR20，46%达到ACR70。
1.2 Etanercept Etanercept（依那西普）由Amgen/Wyeth公司开发，1998年首次上市，商品名为Enbrel。Etanercept的II期临床试验为随机、安慰剂对照，在北美的13个临床基地进行，共有234例患者参与。结果显示，给药后3个月和6个月Etanercept均可明显改善病情，并且呈剂量依赖性。3个月时，Etanerˉcept组62%患者达到ACR20，而安慰剂组为23%（P<0.001）。6个月时，Etanercept组59%患者达到ACR20，而安慰剂组为11%P<0.001） ［9］ 。对患者的生活质量进行评估后发现与安慰剂组相比，患者的HAQ评分、SF-36评分和患者精神状态评分（MOS）均有明显改善（P<0.05） ［10］ 。
在早期RA患者中进行的双盲临床试验中，632例受试者随机进行Etanercept或MTX治疗，至少1年。随后至少512例患者继续维持原来的治疗，共1年，此段试验为开放性的。结果显示，2年时Etanerˉcept组达到ACR20标准的患者明显多于MTX组（分别为72%和59%，P=0.005），关节损伤总评分没有明显增加的患者数也少于MTX组（P=0.017）。Eˉtanercept组健康评估问卷残疾指数评分改善至少0.5分的患者明显多于MTX组（分别为55%和37%，P<0.001） ［11］ 。
双盲、随机的临床试验，686例活动期RA患者随机分为Etanercept25mg组、MTX组和合并用药组，应用ACR标准、52周时关节损伤评分变化来评价临 床疗效。结果显示，两药合用组的ACR标准评分要显著高于单用Etanercept或MTX（分别为18.3%-年［95%CI17.1～19.6］ vs14.7%-年［13.5～16.0］，P<0.0001和12.2%-年［11.0～13.4］）。合并用药组的关节损伤要明显延迟于单用Etanerˉcept或MTX（平均总评分分别为0.54［95%CI-1.00to-0.07］vs2.80［1.08to4.51］，P<0.0001和0.52［-0.10to1.15］，P=0.0006） ［12］ 。
另有一项临床研究显示，RA患者应用Infliximab疗效不满意后换用Etanercept，6个月后83%的患者病情缓解。但是由于此项研究的病例数太少（n=14），因此还需大样本、多中心试验来进一步证实此结果 ［13］ 。
1.3 Adalimumab Adalimumab（阿达木单抗）由Abˉbott/CAT公司开发，2003年首次上市，商品名为Huˉmira。多中心、52周、双盲、安慰剂对照的临床试验中，619例RA患者既往以应用MTX治疗不能达到充分的疗效。这些患者随机给予Adalimumab40mg，每两周1次给药（n=207），20mg，每周给药（n=212）或安慰剂（n=200）进行治疗（TSS评分），24周时检查临床症状（ACR20），52周时检查生理功能（HAQ）。结果显示，40mg组和20mg组的TSS评分均较安慰剂组有明显改善（P≤0.001）。24周时Adalimumab20和40mg组的ACR20分别为63%和61%，而安慰剂组为30%（两组P≤0.001），52周时Adalimumab20和40mg组的ACR20分别为59%和55%，而安慰剂组为24%（两组P≤0.001）。52周时与安慰剂组相比，Adalimumab20和40mg组的HAQ明显改善（HAQ平均改变-0.59和-0.61vs-0.25;P≤0.001） ［14］ 。
在一项26周、由544例RA患者参与的III期临床试验中，分为Adalimumab20mg每两周1次，20mg每周1次，40mg每两周1次，40mg每周1次或安慰剂组。26周后，Adalimumab20mg每两周1次组，20mg每周1次组，40mg每两周1次组，40mg每周1次组和安慰剂组的ACR分别为:ACR20（35.8%，39.3%，46.0%，53.4%vs19.1%;P≤0.01）;ACR50（18.9%，20.5%，22.1%，35.0%vs8.2%;P≤0.05）;ACR70（8.5%，9.8%，12.4%，18.4%vs1.8%;P≤0.05）。各试验组的HAQ评分均好于安慰剂组（-0.29，-0.39，-0.38，-0.49v-0.07;P≤0.01） ［15］ 。
在STAR试验中，共有636例活动期RA患者参与研究。这些患者既往曾经下列药物治疗后效果不理想，这些治疗包括传统的病情改善药（DMARD）、低剂量激素、非甾体抗炎药（NSAID）和/或镇痛药物。患者被随机分为Adalimumab组（n=318）和安慰剂组（仍然继续进行标准抗风湿治疗）。与安慰剂组相比，Adalimumab组的疗效明显:24周时的ACR20（52.8%vs34.9%），ACR50（28.9%vs11.3%），ACR70（14.8%vs3.5%）（P≤0.01） ［16］ 。
12周、双盲、安慰剂对照的临床试验中，284名患者随机给予Adalimumab20mg（n=72），40mg（n=70），80mg（n=72）或安慰剂（n=70）。与安慰剂组相比，Adalimumab组的ACR20反应率均显著增加（P<0.01）。而且达到反应的时间也明显快于安慰剂组，第2周时Adalimumab组的ACR20即达到82/115（71%），12周时Adalimumab20，40和80mg组的ACR20反应率分别为50.7%，57.1%和54.2%，而安慰剂组为10.0%（P≤0.001）。ACR50反应率分别为23.9%，27.1%和19.4%，安慰剂组为1.4%（P≤0.001）。ACR70反应率分别为11.3%，10.0%和8.3%，安慰剂组为0.0%（P≤0.05） ［17］ 。
在24周、双盲、安慰剂对照的临床试验中，271例正在经MTX治疗的RA患者随机接受Adalimumab（20mg，40mg或80mg）或安慰剂合并治疗。经24周的合并治疗后，Adalimumab（20mg，40mg或80mg）与MTX合并治疗的ACR20反应率均明显好于安慰剂组（47.8%，67.2%，65.8%vs14.5%）（P<0.001））。Adalimumab（20mg，40mg或80mg）与MTX合并治疗的ACR50反应率也明显好于安慰剂组（31.9%，55.2%，和42.5%vs8.1%）（P=0.003，P<0.001以及P<0.00）。Adalimumab（40mg或80mg）与MTX合并治疗的ACR70反应率明显好于安慰剂组（26.9%，19.2%vs4.8%）（P<0.001and P=0.020）。药物起效时间很快，第1周时各Adalimumab剂量组即达到ACR20反应率的最高值 ［18］ 。
1.4 CDP870 CDP870由Pfizer/Celltech公司开发，2002年10月开始进行关于RA的II期临床试验，预计2006年上市。
目前尚无相关大规模的临床试验。36名患者进行的一项双盲试验中，患者随机分为安慰剂组（n=12）、CDP870组（1，5或20mg/kg，每组n=8）。这些患者以往曾经经验性的抗RA治疗，并经1个月的洗净期，仍可继续服用NSAIDS和7.5mg/d强的松。第4周时，0，1，5和20mg/kg CDP870组的 ACR20反应率分别为16.7，50，87.5和62.5%，第8 时分别为16.7，25，75和75%。第4周和第8周时的ACR50反应率分别为0，12.5，12.5，50%和0，12.5，12.5，50% ［19］ 。
2 细胞因子IL-1 主要由重组、非糖基化的人白介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）Anakinra及IL-1TRAP。前者与天然人IL-1Ra的不同之处在于其N-末端增加了一个蛋氨酸残基，由153个氨基酸组成，分子量为17.3kDa，采用大肠杆菌表达系统生产。后者则采用专利技术“TRAP”来捕捉血流中的IL-1，避免其与受体结合。
2.1 Anakinra Anakinra（阿那白滞素）由Amgen公司开发，2001年11月首次上市，商品名为Kineret。419例中至重度RA患者已连续接受MTX治疗至少6个月，剂量稳定时间至少3个月后入组一项临床试验。随机分为Anakinra0.04，0.1，0.4，1.0或2.0mg/kg或安慰剂组，均合并使用MTX。治疗12周后，给药组的ACR20反应率呈现剂量依赖性。Anakinra1.0mg/kg组（46%;P=0.001）和2.0mg/kg组（38%;P=0.007）的ACR20反应率明显高于安慰剂组（19%）。24周时的试验结果与12周时相似。给药组患者的红细胞沉积率、ACR反应时间均好于安慰剂组 ［20］ 。
309例RA患者进行了一项多中心、双盲、平行对照的临床试验。患者分别给予30，75或150mg Anakinra进行治疗。有218例患者完成了试验，给药组在24周和48周时的ACR20反应率分别为51%和46%。48周时给药组的ACR50和ACR70分别为18%和3% ［21］ 。
在美国进行、由41各中心共同参与的双盲临床试验中，244例正在进行MTX治疗的RA患者随机分为仅加用Etanercept25mg组、加用Etanercept25mg和Anakinra100mg组。结果显示Etanercept和Anakinra合并用药组的疗效并不优于Etanercept单用（ACR50反应率分别为31%和41%，P=0.914），而严重感染的发生率增加（分别为3.7%～7.4%和0%） ［22］ 。
2.2 IL-1TRAP IL-1TRAP由Regeneron/Novarˉtis公司开发，2002年7月开始进行II期临床试验。2003年1月在美国刊载的一篇天然药物论文中，Regeneron公司描述了使用其专利Trap技术来抑制细胞因子活性的一般方法。在血流中，Trap能够吸附并诱捕靶向的细胞因子，并且在细胞因子吸附在细胞表面的受体或对接点，并向机体发出诱导组织内产生疾病的信号以前，就将其捕获。对于大部分细胞因子来说，有两种独特的受体通过共同作用与细胞因子紧密结合，Regeneron公司的Trap专利技术将这两种受体合并在一个可溶性的抑制剂中，来模仿细胞天然的受体，细胞因子一旦与Trap发生了结合，就再也无法与细胞表面的受体相结合，最终只能与Trap一起被排除体外。Trap在体内有很长的 循环周期，这样就允许病人用药周期达到每周一次或更长时间一次。
在2002年7月开始的IL-1TRAP II期临床试验中，200例经传统的抗风湿药物治疗无效的RA患者给予25、50或100mg IL-1TRAP或安慰剂进行治疗，试验的双盲阶段为12周，随后再进行10周的开放阶段。结果见表1 ［23］ 。 表1 IL-1TRAP II期临床试验结果（略）表2 不同细胞因子与MTX联合治疗的疗效比较ACR20（略）
除了以上提到的已上市和处于临床试验阶段的药物外，还有多种与细胞因子相关的药物处于临床前研究中心，包括IL-11和IL-3 ［27］ 。IFN-γ具有抗增生和免疫调节功能，是最早用于RA的免疫制 剂之一，但应用重组IFN-γ治疗RA的多个试验结果令人失望。最近应用IFN-β在胶原诱导大鼠关节炎（Collagen induced arthritis，CIA）和RA病人试验中取得了一定疗效 ［28］ 。
RANTES是T细胞和单核细胞的趋化因子，针对人RANTES的多克隆抗体能缓解佐剂诱导的大鼠关节炎（adjuvant induced arthritis，AIA） ［29］ 。
生物治疗可以明显改善RA患者的生活质量，但由于产品上市时间短，对其适应证、疗效、剂量、是否需联合用药、远期不良反应等均无定论。但是尽管生物制剂目前还存在各种问题，以细胞因子为靶子的生物治疗已经为RA开辟了一条充满希望的途径。生物治疗已经被列为21世纪风湿性疾病治疗新战略的主要内容之一，也是大部分知名制药公司的研发重点，随着围绕细胞因子开展的临床前和临床研究的日益完善，相信RA这一顽症必将很快被人类攻克。
参考文献
1 Koch A.Cytokines in rheumatoid arthritis.J Invest Med，1995，43:28-38.
2 Arthur kavanaugh.Combination cytokine therapy:the next generation of rheumatoid arthritis therapy?Arthritis Rheum，2002，47:87-92.
3 Lipsky PE，et al.Infliximab and methotrexatein the treatment of rheumaˉtoid arthritis.N Engl J ed，2000，343:1594-602.
4 O’Dell JR.Anticytokine therapy:a nerw era in the treatment of rheumaˉtoid arthritis.1999，340:310-312.
5 Bathon J.A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early eheumatoid arthritis.N Engl J Med，2000，343:1586-1593.
6 Maini RN，Breedveld FC.Sustained improvement over two years in physiˉcal function，structural damage，and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate.Arthritis Rheum，2004，50（4）:1051-1065.
7 Temekonidis TI.Infliximab treatment in combination with cyclosporin A in patients with severe refractory rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis，2002，61（9）:822-825.
8 Kiely PD，Johnson DM.Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis:an open-label study.Rheumatology（Oxford），2002，41（6）:631-637.
9 Moreland LW，Schiff MH.Etanercept therapy in rheumatoid arthritis.A randomized，controlled trial.Ann Intern Med，1999，130（6）:478-486.
10 Mathias SD，Colwell HH，Miller DP，Moreland LW，Buatti M，Wanke L.Health-related quality of life and functional status of patients with rheumatoid arthritis randomly assigned to receive etanercept or placebo.Clin Ther，2000，22（1）:128-139.
11 Genovese MC，Bathon JM.Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis:two-year radiographic and clinical outˉcomes.Arthritis Rheum，2003，48（3）:863.
12 Klareskog L.Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis:double-blind randomised controlled trial.Lancet，2004，363（9410）:675-681.
13 Sanmarti R，Gomez-Puerta JA，Rodriguez-Cros JR，Albaladejo C，Munoz-Gomez J，Canete JD.Etanercept in rheumatoid arthritis patients with a poor therapeutic response to infliximab.Med Clin（Barc），2004，122（9）:321-324.
14 Keystone EC.Radiographic，clinical，and functional outcomes of treatˉment with adalimumab（a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody）in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomiˉtant methotrexate the
rapy:a randomized，placebo-controlled，52-week trial.Arthritis Rheum，2004，50（5）:1400-1411.
15 Van de Putte LB，Atkins C.Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disˉease modifying antirheumatic drug treatment has failed.Ann Rheum Dis，2004，63（5）:508-516.
16 Furst DE，Schiff MH，Fleischmann RM，Strand V，Birbara CA，Comˉpagnone D，Fischkoff SA，Chartash EK.Adalimumab，a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody，and concomitant stanˉdard antirheumatic therapy for
the treatment of rheumatoid arthritis:reˉsults of STAR（Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis）.J Rheumatol，2003，30（12）:2563-2571.
17 Van de Putte LB，Rau R.Efficacy and safety of the fully human anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody adalimumab（D2E7）in DMARD refractory patients with rheumatoid arthritis:a12week，phase II study.Ann Rheum Dis，2003，62（12）:1168-1177.
18 Weinblatt ME，Keystone EC，Furst DE，Moreland LW，Weisman MH，Birbara CA，Teoh LA，Fischkoff SA，Chartash K.Adalimumab，a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody，for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate:the ARMADA trial.Arthritis Rheum，2003，48（1）:35-45.
19 Choy EH，Hazleman B.Efficacy of a novel PEGylated humanized anti-TNF fragment（CDP870）in patients with rheumatoid arthritis:a phase II double-blinded，randomized，dose-escalating trial.Rheumatology（Oxford），2002，41（10）:1133-113
7.
20 Cohen S，Hurd E.Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra，a reˉcombinant human interleukin-1receptor ntagonist，in combination with methotrexate:results of a twenty-four-week，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Arthritis Rheum，2002，46（3）:614-624.
21 Nuki G，Bresnihan B.Long-term safety and maintenance of clinical imˉprovement following treatment with anakinra（recombinant human interˉleukin-1receptor antagonist）in patients with heumatoid:exˉtension phase of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Arthritis Rheum，2002，46（11）:2838-2846.
22 Genovese MC，Cohen S.Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate.Arthritis Rheum，2004，50（5）:1412-1419.
23 News Release.2003.3.16http://www.regeneron.com/investor/press_ detail.asp?v_c_id=184.
24 News Release.2004.2.27http://www.biospace.com/news_company.cfm?CompanyID=163304.
25 Nishimoto N，Yoshizaki K.Toxicity，pharmacokinetics，and dose-finding study of repetitive treatment with the humanized anti-interleukin6reˉceptor antibody MRA in rheumatoid arthritis.Phase I/II clinical study.J Rheumatol，2003，30（7）:1426-1435.
26 黄烽.目前对RA的治疗是否过于积极?来自美国风湿病学会第67届年会的辩论.www.cmt.com.cn
27 Woods JM.Reduction of inflammatory cytokines and prostaglandin E2by IL-13gene therapy in rheumatoid arthritis synovium J Immunol，2000，165（5）:2755-2763.
28 Smeets TJ，Dayer JM.The effects of interferon-beta treatment of synˉovial inflammation and expression of metalloproteinases in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，2000，43（2）:270-274.
29 Barnes DA，Tse J.Polyclonal antibody directed against human RANTES ameliorates disease in the Lewis rat adjuvant-induced arthritis model.J Clin Invest，1998，101（12）:2910-2919.
（收稿日期:2004-07-28）
作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院风湿内科 （编辑守 中）