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【摘要】 目的 以13 u/（h·kg）作为肺栓塞患者肝素抗凝起始量，分别研究该起始量下肝素剂量及血浆肝素浓度与活化部分凝血酶时间（APTT）的线性量化关系，利用线性方程预测维持量、达标浓度与APTT区间，以方便临床控制抗凝快速而稳定达标。方法 记录25例PTE患者治疗前及使用肝素后每6 h一次的APTT和血浆肝素浓度值；运用相关性与单因素线性回归的统计学方法探讨血浆肝素浓度与APTT值的线性关系、肝素剂量与APTT值的线性关系。结果 （1）肝素浓度与APTT的线性关系（均P<0.05）：个体内相关系数为0.618～0.914（线性）与0.640～0.873（lg）,决定系数为0.382～0.836（线性）与0.409～0.762（lg）；个体间相关系数为0.779（线性）与0.707（lg）,决定系数为0.607（线性）与0.500（lg），回归方程为APTT=132.99×肝素浓度+35.11、lgAPTT=0.599×肝素浓度+1.671及肝素浓度=0.0045×APTT-0.055、肝素浓度=0.834×lgAPTT-1.260。（2）肝素剂量与浓度的线性关系：所求个体内相关系数、决定系数与个体间相关系数、决定系数几乎均P>0.05，未能求出具有统计学显著意义的单因素线性回归方程。（3）肝素剂量与APTT的线性关系：个体内相关系数为0.548～0.883（线性）,决定系数为0.300～0.780（线性）；个体间相关系数为0.164～0.609（线性）,决定系数为0.027～0.371（线性），回归方程为APTT=2.72×肝素剂量+35.265（P=0.003）,肝素剂量=0.0144× APTT+10.356（P=0.003）。结论 （1）肝素浓度（抗Ⅱ因子法）与APTT之间具有良好的正相关性与线性关系，提供了APTT代替肝素浓度检测的依据。回归方程预测抗Ⅱ因子法肝素达标浓度为0.152～0.260 u/ml（线性）与0.130～0.300 u/ml（lg）。（2）肝素剂量、浓度与APTT的相互关系受多重因素影响，单因素线性相关与回归模型不足以正确揭示肝素剂量与浓度的关系。
【关键词】 肝素 活化部分凝血酶原时间 肺栓塞 抗凝治疗
Study of relationship among heparin dosage,concentration and APTT in pulmonary thromboembolism
LUO Hua，LIANG Ying.ICU of Shenzhen Hospital of Peking University，Shenzhen 518036，China
［Abstract］ Objective By using 13u/h/kg of heparin as initial dosage to treat PTE and study linear relationship among heparin dosage,concentration and APTT respectively.To predict maintenance dosage,concentration of heparin and APTT range within the therapeutic area depending on regression formula.Methods In 25 PTE cases,the numerus of APTT and heparin concentration before therapy and every 6 h after therapy were recorded sequently.The linear relationship between heparin concentration and APTT,between heparin dosage and APTT were analyzed separately with correlation and univariate linear regression.Results ①Linear relationship between heparin concentration and APTT was showed as follow（P<0.05）:correlation coefficient within individual were 0.618～0.914（linear）and 0.640～0.873（lg）.Coefficients of determination were 0.382～0.836（linear）and 0.409～0.762（lg）.Coefficients of correlation between the individual were 0.779（linear）and 0.707（lg）.Coefficients of determination were 0.607（linear）and 0.500（lg）.The regression formula were APTT=132.99×（heparin concentration）+35.11,lgAPTT=0.599×（heparin concentration）+1.671,heparin concentration=0.0045×APTT-0.055 and heparin concentration=0.874×lgAPTT-1.260.②Linear relationship between heparin dosage and concentration was found as follow：Nearly all of coefficients of correlation and determination between individual and within individual were P>0.05.The linear regression formula of single factor with statistics significance could not been found.③Linear relationship between heparin dosage and APTT was examined as follow：correlation cofficients within individual were 0.548～0.883（linear）.Coefficients of determination were 0.300～0.780（linear）.correlation cofficients between individual were 0.164～0.609（linear）.Coefficients of determination were 0.027～0.371（linear）.The regression formula were APTT=2.72×（heparin dosage）+35.265（P=0.003）and heparin dosage =0.0144×
APTT+10.356（P=0.003）.Conclusion ①There are good positive correlation and linear ralationship between heparin concentration（anti Ⅱ factor method）and APTT,which make APTT as a substitution for heparin concentration measurement in clinical practice.Heparin concentration in effective anticoagulation range predicted by regression equation are 0.152～0.260 u/ml（linear）and 0.130～0.300u/ml（lg）respectively.②The relationship among heparin dosage,concentration and APTT are affected by multiple factors.Linear regression of single factor is not enough to reveal properly the relationship between heparin dosage and concentration.
［Key words］ heparin；APTT；pulmonary thrombo embolism；anticoagulation therapy
肝素在体内抗凝活性的发挥与其分子量、分子链长度、给药途径、给药量、体内血管内皮功能、血小板功能、V-W因子等体液因子及人体炎症状态等有关,由于其血浆浓度的不稳定性,应用肝素抗凝治疗PTE时应动态监测血浆肝素浓度。但因其费用昂贵、操作繁杂,临床未能普遍推广。现在临床上多采用价廉快捷的APTT监测来替代肝素浓度的测定。鉴于APTT与肝素之间存在的依赖关系，探讨两者关系的统计学模型有助于量化相互影响的大小。在此，我们通过探讨肝素剂量及血浆肝素浓度与APTT值的线性量化关系，利用建立的线性回归方程预测在13 u/（h·kg）治疗下的近似最佳个体维持量、达标浓度与APTT区间,以方便临床抗凝快速而稳定达标。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2002年9月～2005年2月在安贞医院呼吸内科住院的肺栓塞患者25例。男13例，女12例，平均年龄（54.3±14.7）岁,体重（71.7±11.4）kg;病程5～30天,平均21.6天;栓塞面积平均（10.2±4.0）段。单纯肺栓塞者12例，肺栓塞合并下肢深静脉血栓者13例；其中合并高血压病的7例，合并冠心病3例，合并糖尿病3例；治疗前后全部患者均具有正常的肝功能（ALT，AST）及肾功能指标（BUN，CR）。应用重组组织纤溶酶原激活剂或尿激酶溶栓后续贯肝素及华法令抗凝者13例,单纯应用肝素并华法令抗凝者12例。
1.2 方法 以13 u/（h·kg）作为肺栓塞患者肝素抗凝起始量，根据Raschke量表调节肝素剂量。使用Sysmex CA-1500凝血仪检测肝素浓度（抗Ⅱa因子法）和APTT（发射底物法）。记录溶栓或抗凝前基础APTT和血浆肝素浓度及使用肝素冲击量后即刻开始到使用肝素满72 h内每6 h一次的APTT和血浆肝素浓度；运用相关性与单因素线性回归的统计学方法探讨血浆肝素浓度与APTT值的线性关系、肝素剂量与APTT值的线性关系。
1.3 统计学处理 以Microsoft Access 2000建立数据库，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以百分比表示。以Microsoft Excel 2000进行散点图描绘。以SPSS 10.0版统计软件进行Pearson相关性与单因素线性回归分析，进行两组计量数据的方差齐性检验与t检验。组间差异比较均以P<0.05为差异有统计学意义（选择双侧检验）。
2 结果
在单纯肝素治疗期间所有患者抗凝治疗全部达标，无一例发生明显的大出血及栓塞复发。
2.1 肝素浓度与APTT的线性关系（均P<0.05） 个体内相关系数为0.618～0.914（线性）与0.640～0.873（lg）,决定系数为0.382～0.836（线性）与0.409～0.762（lg）；个体间相关系数为0.779（线性）与0.707（lg）,决定系数为0.607（线性）与0.500（lg），回归方程为APTT=132.99×肝素浓度+35.11、lgAPTT=0.599×肝素浓度+1.671及肝素浓度=0.0045×APTT-0.055、肝素浓度=0.834×lgAPTT-1.260。推导维持量为人均11.52±2.71 u/（h·kg）,95%可信区间为10.91～12.12 u/（h·kg）。
2.2 肝素剂量与浓度的线性关系 所求个体内相关系数、决定系数与个体间相关系数、决定系数几乎均有P＞0.05，未能求出具有统计学显著意义的单因素线性回归方程。
2.3 肝素剂量与APTT的线性关系 个体内相关系数为0.548～0.883（线性）,决定系数为0.300～0.780（线性）；个体间相关系数为0.164～0.609（线性）,决定系数为0.027～0.371（线性），回归方程为APTT=2.72×肝素剂量+35.265（P=0.003）,肝素剂量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003）。推导的肝素剂量为11.01～11.36 u/（h·kg）。
3 讨论
3.1 肝素浓度与APTT的线性关系
3.1.1 两者关系 无论是对单纯浓度值与APTT值的探讨还是对浓度值与lgAPTT值之间的探讨，本研究都表明肝素浓度与APTT之间具有良好的正相关性（r=0.779，线性；r=0.707，lg）与线性关系（决定系数=0.607，线性；决定系数=0.500，lg）。在个体内，由于排除了个体差异的影响，相关性更好些，相关系数波动于0.618～0.914（线性）与0.640～0.873（lg）之间；个体间患者，由于存在个体差异，相关系数稍微下降,为0.700左右。我们将数据进行对数形式的转换,并没有体现更好的相关性。以上结果与国外相差不远，Bates探讨两者关系［1］，曾求出相关系数r=0.64；Koerber的研究发现［2］,APTT与肝素的线性关系比活化凝血时间（ACT）与肝素的线性关系关联更强；APTT与肝素浓度相关系数是0.89（线性）和0.88（log）,决定系数是0.79（线性）与0.77（log）。
国内外相关系数与决定系数数值上的差别，不除外由人种差异引起;此外在入选病种及检验样本量上两者也有区别。Koerber的28例患者主要来自心梗、房颤、肺栓塞、下肢静脉血栓、脑血管病、心衰等疾病的患者,其每个个体内入选相关与回归分析的样本数才3个。而我们的研究主要集中在肺栓塞与下肢深静脉血栓的患者，每个个体内入选相关与回归分析的样本数多达8～10个，从而提高了肝素浓度与APTT之间相关与线性关系的可信度。
3.1.2 临床意义 肝素主要通过与抗凝血酶Ⅲ的特异结合,使抗凝血酶Ⅲ的构型发生改变，暴露其活性中心,间接灭活血浆中活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ。大于24个糖单位的肝素还可通过与肝素辅助因子Ⅱ结合,激活肝素辅助因子Ⅱ而直接抗凝。肝素也可通过中和内皮细胞表面电荷,促进血管释放组织因子抑制物、组织纤溶酶原激活剂起抗凝作用。而组织凝血活酶（即组织凝血活素）是一种脂蛋白,用于测定凝血酶原时间,这种完整的脂蛋白称为完全凝血活酶。用氯仿或乙醚自完全凝血活酶中浸提出来的物质（磷脂：粗制脑磷脂）称为部分凝血活酶，它作为一种磷脂代替血小板第三因子（PF3），参与Ⅸa和Ⅹa的凝血作用。APTT测定是在血浆中加入APTT试剂（接触因子激活物、磷脂、钙离子）后观察其凝血时间［3］。肝素通过影响活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ因子发挥抗凝活性，在体内只要Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子浓度发生改变APTT就可发生异常，所以APTT可以视为反映内源性凝血功能的指标。
Hirsh曾指出,治疗栓塞性疾病时血肝素浓度多在0.1～1 u/ml,与APTT线性关系较好［4］,本研究基本印证了这一观点；而当心肺大手术及体外循环时血肝素浓度多在1～5 u/ml,与APTT线性关系差,则此时用活化凝血时间（activating clotting time,ACT）监测抗凝疗效较好。肝素浓度是指导抗凝疗效的金标准，但因检测昂贵、技术复杂，不利于临床推广；肝素浓度与APTT之间良好的相关性与线性关系，有利于APTT替代肝素浓度作为临床指导抗凝疗效的重要指标。
3.1.3 两者关系的临床应用
3.1.3.1 预测肝素平均维持剂量范围 本试验推导APTT预测肝素浓度的线性方程是：肝素浓度=0.0045×APTT-0.055（P<0.001）,若以APTT 46～70 s作为抗凝达标,则根据该方程计算出的理论肝素达标浓度为0.152～0.260 u/ml（抗Ⅱa因子法）。在所有入选患者中，处于以上浓度范围内对应的实际肝素维持剂量范围为6.99～19.4 u/（h·kg），人均11.52±2.71 u/（h·kg）,95%可信区间为10.91～12.12 u/（h·kg）。
3.1.3.2 预测APTT达标范围 大量的研究已经表明［4］,不同医疗中心使用不同批号的APTT试剂盒由于对肝素的反应性不同,用鱼精蛋白法测肝素浓度为0.2～0.4 u/ml时,APTT达标比（即APTT测定值/治疗前APTT值）范围也可从1.6～1.9波动到2.2～2.9。美国胸内科医师学会（ACCP）指出,目前普遍使用的APTT达标比值（1.5～2.5）,经临床验证只适用于60%左右的患者;而用不同APTT反应盒在不同实验室作出的APTT达标比值会有所不同,故不能盲目搬用1.5～2.5这个结果。ACCP建议各实验室建立符合自身特点的APTT达标比值范围以更准确的指导抗凝。因此,不加分析的搬用Hull制定的达标比范围1.5～2.5是不合适的。本研究推断出的线性方程为：APTT=132.99×肝素浓度+35.11（P<0.001）或lgAPTT=0.599×肝素浓度+1.671（P<0.001）根据以上线性方程，有助于预测APTT达标范围。肝素浓度在0.2～0.4 u/ml对应的APTT范围为61.7～88.31s（线性）与61.8～81.4（lg）,APTT达标比为2.1～2.9（APTT基础值取30 s）与2.06～2.71（lg）。Koerber的线性方程为APTT=14.4+135.4×血浆肝素浓度，等价的范围是55～109 s。log线性回归方程是logAPTT=1.48+0.76×血浆肝素浓度,其等价范围为51～102 s。但由于存在检验方法学的差异，不宜将鱼精蛋白法或抗Ⅹa因子法的肝素达标浓度盲目代入以上由抗Ⅱa因子法推出的方程（除非两种方法的肝素达标浓度相互等价），故APTT达标比范围待明确肝素达标浓度（抗Ⅱa因子法）后需重新定度，在此仅提供预测方法。
3.1.3.3 预测肝素浓度有效抗凝范围 以上两者间良好的线性关系提示肝素浓度是影响APTT数值的主要因素（但不是唯一的因素）。要促使APTT尽快达标，应首先确保肝素浓度达到有效抗凝范围。国外资料证实，肝素有效抗凝浓度范围分别是0.2～0.4 u/ml（鱼精蛋白法）与0.3～0.7 u/ml（抗Ⅹa因子法）［2］；处于这一治疗浓度的患者，其出血并发症与血栓复发的几率最小。经方法学的转换，我们还可求出由APTT预测肝素浓度的线性方程：肝素浓度=0.0045×APTT-0.055（P<0.001），决定系数=0.607；或肝素浓度=0.834×lgAPTT-1.260（P<0.001），决定系数=0.500。以APTT 46～70秒代入方程,预测11～13 u/（h·kg）维持量治疗下，肝素达标浓度理论值则为0.152～0.260 u/ml（线性）与0.130～0.300 u/ml（lg）。
3.1.4 启发 由于目前在鱼精蛋白法、抗Ⅹa因子法与抗Ⅱa因子法浓度数值间缺乏明确的换算关系,故不好断言本试验用抗Ⅱa因子法检测的肝素浓度是否低于抗凝有效达标范围,尚需临床试验积累远期终点如血栓复发率的数值。但肝素浓度数值上的偏低与肝素使用剂量上的偏小［11～13 u/（h·kg）］则是一致的，这不能不引起临床的重视，假如抗Ⅱa因子法检测的肝素浓度值等价于鱼精蛋白法或抗Ⅹa因子法检测的数值，则将使13 u/（h·kg）起始剂量对抗凝达标的影响复杂化，APTT首日快而稳定达标的优势很可能会因为其后的抗凝浓度达标范围偏低而变得毫无意义！对于接受13 u/（h·kg）的起始剂量与0.130～0.300 u/ml这一浓度治疗的患者，治疗3天内虽然没有一例发生再栓塞，但其远期血栓复发率将是我们今后关注的焦点，这也是顺应循证医学发展的需要。
3.2 肝素剂量与浓度的线性关系
3.2.1 两者关系 临床经验表明肝素剂量是影响肝素浓度的主要因素之一。如果能摸索简单的直线回归方程就能达到通过剂量预测浓度或通过浓度控制剂量，则有利于抗凝快而稳定的达标。我们对数据进行对数形式转换,探讨剂量与浓度的单因素直线关系，但结果欠佳。无论是个体内或个体间,研究并未能探讨出有统计学意义的相关系数与单因素直线回归方程。即使加大样本量，相关系数结果与回归方程仍差强人意，不足以指导临床（r=0.2，线性；r=0.136，lg）：肝素浓度=0.0019×肝素剂量+0.0029（P=0.003）,决定系数为0.04；肝素浓度=0.825×lg（肝素剂量）-1.553（P=0.044）,决定系数为0.019。通过本单因素直线模型,肝素剂量能解释浓度变异的比例太小，因此不是解释肝素剂量与浓度关系最理想的模型。
3.2.2 启发 γ值偏低，并非说明剂量与浓度不相关，也可能提示肝素剂量与浓度不是直线关系而是曲线关系。这需从肝素的药代动力学探讨原因。肝素的药代动力学基本遵从一室模型［6］。其主要分布于血细胞和血浆中，小部分弥散到血管外组织间隙。由于分子量大，不能通过胸膜、腹膜和胎盘组织。肝素的表观分布容积为负荷肝素剂量与峰值肝素浓度的比值，肝素清除率为表观分布容积与肝素衰减常数的乘积。在实验室，通过计算肝素清除率与肝素达标稳态浓度的乘积,则可求出肝素维持量。由于肝素滴注速度恒定，为零级输入，故肝素浓度（C）与剂量（K0）的关系可以参考药代动力学公式［7］：C=（K0/VK）×（1-e-Kt）,其中K为消除速度常数0.693,V为表观分布容积,t为半衰期的个数；由上式可见，肝素浓度（C）与剂量（K0）的关系决定于V与t，只有当这两者都为常数时才可以建立起剂量与浓度间的直线线性方程（所以直线方程是以上药代动力学公式的特例）。入选本研究的所有患者，体重不尽相同，男女间差异显著；故表观分布容积波动在一定范围内，不能用一个常数代替，从而干扰了我们分析个体内肝素剂量与浓度的线性关系。此外，由于剂量是相对恒定的,而浓度是随时间逐渐升高或下降的;故忽略了用药时间长短来分析两者关系也是我们单因素直线回归模型的缺陷。研究中对肝素半衰期的把握显得尤为重要。肝素的半衰期与治疗剂量及使用方法有关，其与前者关联更密切。对于一次静注肝素80 u/kg与持续静点肝素，国内外推荐常用的半衰期值为1 h，则持续静点肝素4、5、6 h后在理论上分别达到稳态浓度的93.75%、96.88%、98.44%。可见,就是在同一个体内即使没有测量误差,使用同一剂量的肝素在不同的治疗时刻也对应了不同的浓度值,从该侧面也支持剂量与浓度间不是简单的一对一线性关系。由于存在时间因素的干扰，使个体间肝素剂量与浓度关系的可比性下降。基于以上考虑，我们认为今后探讨肝素剂量与浓度的关系，当采用曲线回归,同时纳入因素V与t，加大样本量进行多元分析。
决定系数偏低，影响浓度的因素应该是除肝素剂量外多因素并存。持续静点的肝素剂量只有在血液中达到一定水平的稳态浓度，才能发挥有效的抗凝作用。由药代动力学公式可见血浆稳态浓度的形成主要与剂量有关；但其实浓度还受分子量大小、体液因子（疾病状态）、肾功能等多重因素影响［8］。
从肝素本身来说,大于24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子Ⅱ直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶Ⅲ发挥作用,因此不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同。肝素分子量约为12000～15000 Dd，肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快；肝素清除呈非线性,呈剂量依赖性。所以活性因分子量而异。本研究每一个体采用同一厂家、相同相近批号的肝素钠治疗，虽相对减少了分子量对肝素浓度的影响，但普通肝素是一个混合物，不管其生产工艺如何精良，厂家都无法生产出分子量绝对一样的药物，所以分子量对肝素浓度的影响在所难免。
体内血管内皮细胞、血小板、凝血因子等功能状态在不同的个体或不同的病程阶段不尽相同。血浆肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板Ⅳ因子、富含组氨的糖蛋白、纤粘连蛋白、V-W因子等非特异性结合。结合后使得能与抗凝血酶Ⅲ结合的肝素水平下降,从而改变了肝素有效抗凝活性。不同的疾病与病程,血小板Ⅳ因子、富含组胺的糖蛋白、纤粘连蛋白、V-W因子等水平高低各异,因此导致不同个体同一剂量下肝素浓度与抗凝活性也不一样,给肝素剂量与浓度关系的研究带来了难度。本试验中部分患者合并有高血压与冠心病，所以可能受以上因素干扰而影响肝素稳态浓度测定（但因其以上疾病长期控制稳定，血液因子的影响力应该也相对稳定）。
此外,我们观察到，意外出现导致血流动力学紊乱的疾病可短暂而且迅速地影响肝素稳态浓度：25例患者中，有1例出现快室率房颤后（室率135次/min），其肝素浓度从先前的稳态0.228 u/ml骤然降至0.090 u/ml，转复窦性后浓度回升至0.215 u/ml。另有一例患者，绝对卧床48 h后突然下地活动，肝素浓度也从0.166 u/ml变为0.069 u/ml。因为合并肾功能损害可影响肝素排泄，本研究没有入选该类患者，但有一例肾功能指标正常的糖尿病患者，APTT稳定达标后第2天因为多饮多尿而导致肝素浓度不稳定。究其原因，均可能因为以上状态导致了肝素表观分布容积及清除速率受到影响,而最终肝素稳态浓度也受到影响。
Robert发现吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,男性的肝素清除速率比女性的快,故吸烟者及男性对肝素的需求量偏大。换言之，在同一剂量下吸烟者及男性肝素浓度偏小。
由此可见，肝素浓度的影响因素众多,有可逆的也有不可逆的，有主要的也有次要的;重重因素导致肝素剂量与浓度的关系偏离线性，这就是使用相同或相近的剂量而稳态浓度仍较难把握的原因之一。要比较真实准确的评估众多因素对肝素浓度的影响程度，应用多元回归分析的模型更为合理，但较为繁杂，不便于指导临床实践。
3.3 肝素剂量与APTT的关系
3.3.1 两者关系 对肝素剂量与APTT的关系迄今鲜有报道。本试验结果显示：肝素剂量与APTT之间在个体内存在良好的正相关与线性关系。这个结论与临床实践体会两者间有关联而且关系较密切相一致。由于个体内两者所受干扰因素较肝素浓度少，故相关性与线性的有关指标较后者更理想。其个体内相关系数波动于0.968～0.970，决定系数波动于0.938～0.971。但个体间由于存在较大的个体差异与其他干扰因素，故相关性不稳定，部分系数统计学检验缺乏显著性；使之在这方面不能等同于肝素浓度与APTT之间的良好关系。个体间去掉常数项的回归方程显示良好的相关系数0.905～0.956与决定系数0.819～0.914，但其统计学意义不能与带常数项的方程相提并论；其回归方程之一为APTT=5.128×肝素剂量（P=0.000）,回归系数的95%可信区间为：4.035～6.220。若扩大样本量至215可用个数据点后，求出相关系数为0.198,决定系数为0.039的回归方程为:APTT=2.72×肝素剂量+35.265（P=0.003）,回归系数的95%可信区间为0.944～4.496。以APTT为自变量，肝素剂量为因变量的回归方程为:肝素剂量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003），其回归系数的95%可信区间为0.005～0.024。其相关系数为0.198,决定系数为0.039（P=0.003）。摸索二者的关系，就是摸索药物的量-效关系，如前文所述，参考该公式有助于预测肝素达标剂量。但如果将该公式与患者远期预后指标（如出血、血栓复发）相挂钩,则更将具有临床意义;如果已知出血率升高的APTT范围，就可以预知导致出血的理论剂量范围。
肝素与APTT产生良好相关性与线性关系的机制如前所述。但是我们应该清楚，一定剂量的肝素只有转化为稳定的浓度发挥抗凝活性才能影响APTT。
3.3.2 临床应用
3.3.2.1 预测达标维持量 以APTT为自变量，肝素剂量为因变量的回归方程为:肝素剂量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003，回归系数的95%可信区间为0.005～0.024）。当APTT处于46～70秒内，对应的肝素剂量为11.01～11.36 u/（h·kg）。
3.3.2.2 评价其他药物对APTT的影响 探讨肝素剂量与APTT量化线性关系的临床意义极为重要的：APTT与肝素间若存在良好的线性关系，不仅可以使之成为代替肝素浓度指导临床抗凝疗效的主要指标,更重要的是两者的线性方程有助于估算其他合并药物对APTT的影响：PTE患者在肝素与华法令合并抗凝时，由于华法令对APTT也有延长作用［7］，故经常会对肝素剂量调节造成干扰。肝素剂量与APTT建立量化关系后，华法令对APTT的影响就可以近似估算出来。如肝素剂量为10 u/（h·kg），对应的APTT检测值约在62 s，以基础值30 s计算的话，则10 u/（h·kg）的剂量可使APTT上升约32 s；合用足量华法令后若APTT变为78 s，则华法令实际使APTT延长了16 s。若机械地根据Raschke量表调节肝素剂量至8 u/（h·kg），是不够精确；假如要控制APTT于70 s左右，则肝素所起的作用应使APTT延长至54 s，根据方程需要肝素剂量7 u/（h·kg）即可。可见借助于肝素剂量与APTT的线性方程，有助于完善Raschke量表。
3.3.3 启发 必须重视APTT多重影响因素，个体内良好的相关与决定系数再次支持肝素显然是影响APTT的主要因素；但个体间大范围波动的相关与决定系数提醒，对APTT的影响因素是多重和复杂的。不同个体对同一剂量肝素产生的抗凝浓度与活性不同（如前所述），导致APTT数值的变动，所以个体间单因素线性方程肝素剂量能解释APTT变异的程度太少（约4%），不利于指导临床。此外可能还有以下原因：（1）不同批号的APTT试剂盒由于由钙离子、激活剂及磷脂三种成分含量的差异容易造成检测APTT波动，即使接受同一剂量肝素，有的APTT结果仍不可比。为了保证APTT结果的可比性，本试验尽量采用了同一厂家相同相近批号的APTT试剂盒,尽管如此，相近批号的APTT试剂盒在个体间仍难免会产生差异,这种现象临床无法避免。（2）PTE患者应用华法令，因影响Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子也使APTT发生异常。其他药物如苯妥英钠、纳洛酮及某些造影剂，能使APTT延长；口服避孕药及雌激素可使APTT缩短。为了避免合并药物的不良影响，研究期间绝大部分患者未使用以上药物。个别患者治疗前1周使用过华法令，可能因代谢快慢不同而影响APTT。（3）GUSTO试验发现低体重者、女性、年长者APTT值偏高［9］。也许由于以上某些影响因素（如性别、年龄、体重、吸烟），形成了个体间的差异，使得个体间肝素剂量与APTT的单因素相关性与线性关系分析结果良莠不齐，希望今后以多元回归分析解决该问题。（4）此外，本组研究意外发现经肝素治疗的患者仍然存在内源性APTT周期。治疗早期，由于对内源性APTT周期的认识不够，使我们在把握肝素剂量的准确调整上比较被动。内源性APTT周期（原本指未使用肝素时）存在着APTT周期性反应差异［9］，表现为APTT峰值出现于凌晨2～5点,谷值于午间12时左右。本试验约68%的患者（17/25）在治疗期间明显的显示出APTT内源性周期。我们观察到这些患者在接受同一剂量的肝素后,清晨5～7时的APTT值有反弹现象,有时从达标范围上升至超标范围,而午后又自动回落正常达标范围,甚至低于不达标范围。这种变化产生的原因不明，其临床出现的意义与患者预后有无关联,尚需远期评估。不了解内源性APTT的短暂影响,盲目依据量表调整肝素剂量势必弄巧成拙,矫枉过正。只有清楚多因素与内源性APTT周期的影响，才能把握APTT反映肝素抗凝效果的真实意义。
Smythe对35例患者进行过一项回顾性分析［10］,比较了使用不同批号的肝素对APTT值的影响,结果发现使用不同批号的肝素所得的APTT达标范围相似。其他相关试验结果也表明，肝素批号差异对APTT达标区间的范围影响不大。但本研究为减少肝素分子量对浓度的干扰，慎重起见，还是选用了同一厂家相同或相近批号的肝素。
综上所述，本试验通过以肝素起始量13 u/（h·kg）治疗PTE患者，能满足本组大多数患者首日达标的要求，证明此剂量比较接近该组患者的个体化需求。同时，在该起始量下探讨肝素剂量、浓度、APTT三者的线性关系，也反推出所需肝素平均维持量介于11～13 u/（h·kg）。对于今后治疗同样疾病状态下的患者，接受同样剂量范围［8～18 u/（h·kg）］及浓度范围（0～1.0 u/ml）治疗时，使用以上已经建立的线性回归方程或类似方法，理论上可为临床快速提供有效抗凝维持量、达标浓度与APTT区间等方面的近似参考值。
3.4 不足之处 （1）样本量偏小，说服力有限；（2）单因素无法全面揭示三者间影响因素的关系;（3）研究时间短，没有为循证抗凝治疗学提供13 u/（h·kg）对远期预后影响的数据。
3.5 展望 （1）建立多元回归分析的数学模型深入研究肝素剂量的影响因素；（2）开展前瞻性大规模的临床试验探讨11～13 u/（h·kg）肝素剂量的适用性及与其他剂量［如18 u/（h·kg）］进行疗效的随机对照试验;（3）关注接受13 u/（h·kg）的起始剂量与0.130～0.300 u/ml这一浓度治疗的患者远期血栓复发率,顺应循证医学发展的需要。
4 结论
肝素浓度（抗Ⅱa因子法）与APTT之间具有良好的正相关性与线性关系，提供了APTT代替肝素浓度检测的依据。回归方程预测抗Ⅱa因子法肝素达标浓度为0.152～0.260 u/ml（线性）与0.130～0.300 u/ml（lg）。 肝素剂量与体内肝素浓度相互关系受多重因素影响，单因素线性相关与回归模型不足以正确揭示肝素剂量与浓度的关系。
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10 Smythe MA,Koerber JM,Westley SJ,et al.Different heparin lots:Does it matter? Arch Pathol Lab Med,2001,125（11）:1458-1462.
（编辑：江 枫）
作者单位：1 518036 广东深圳，北京大学深圳医院 2 100029 北京，首都医科大学附属安贞医院呼吸内科