慢性丙型肝炎病毒感染的诊断和治疗

【关键词】  丙型肝炎

    丙型肝炎（以下简称丙肝）病毒作为非经口传播的非甲非乙型肝炎的主要病原于1989年得到确认。全世界大约有1.7亿人为慢性丙肝病毒感染患者，其特征是导致不同程度的炎症和肝脏的纤维化。部分慢性感染患者经过20～40年将发生进行性的肝脏损害以致肝硬化及终末期肝病的各种并发症。目前在发达国家，慢性丙肝感染是肝移植的首要适应证，在未来10～20年中慢性丙肝将继续成为重要的健康和经济负担。在此，对慢性丙肝病毒感染患者筛查、诊断和治疗的标准做一概述，并介绍将来可能实施的治疗方法。

    1  丙肝病毒感染的流行和传播

    丙肝病毒不是经肠道感染的，是由于黏膜暴露于被感染的血液或体液而传播的。1992年对献血者进行丙肝病毒抗体筛查前发现许多患者都有注射毒品或输注血制品的历史。注射毒品者血清抗体检查阳性率大于80％，这已成为发达国家近年来获得性丙肝病毒感染的主要危险因素。在这些高危人群中进行以社区为基础的预防策略十分重要。在发达国家对献血志愿者进行筛查已显著减少了输血相关性肝炎。而大多数发展中国家还没有建立适当的筛查程序，只有大约40％的供血进行病毒检测。职业传播、母婴传播和性传播也占近年来丙肝病毒感染的一部分。丙肝病毒在异性恋中的传播少见，但仍要进行病毒的检测以防万一。

    2  临床过程和疾病进展

    急性丙肝病毒感染通常是亚临床经过，慢性感染没有可靠的预示因素。HCV的基因组结构类似黄病毒属和瘟病毒属，1991年国际病毒命名委员会将其归为黄病毒科，丙型肝炎病毒属［1］。HCV基因组是一单股正链RNA。病毒RNA多聚蛋白相对较小、病毒复制快速和高突变率均有助于产生病毒的遗传异质性，并能逃避宿主的免疫监测，从而导致大多数患者发生慢性感染。由于疾病进展是不断变化的，动态肝活检组织学评估尽管具有内在的局限性，但仍是确定病情严重程度的唯一可靠方法。根据各种研究设计和模型预测肝纤维化进展的数据显示，20％～30％的患者历经20～30年后可能进展为肝硬化。有许多国家，如日本，丙肝病毒血清阳性率已开始达顶峰，它们的慢性肝病相关并发症如肝细胞癌的发生率亦逐步升高。虽然个体危险的决定因素和肝损伤的确切机制还不清楚，但已确定一些宿主和病毒的因素可影响疾病的进展。对宿主和病毒相互作用的更好理解有助于抗病毒治疗或其他主要针对导致疾病进展的最大危险因素的治疗［2］。影响丙型病毒性肝炎病情进展和疾病转归的主要因素［3］见表1。表1  影响丙型病毒性肝炎病情进展和疾病

    3  丙肝病毒感染的诊断

    诊断丙肝病毒感染的方法包括血清抗体的检测和分子技术检测病毒颗粒。自动酶联免疫测定可以检测大样本，主要用来初步检测血液中的丙肝病毒抗体。在临床实践中，假阴性结果可能发生在免疫力低下患者或肾衰竭患者或冷球蛋白血症合并丙肝病毒感染者。抗体阳性者需要用扩增的方法检测丙肝病毒RNA。丙肝病毒RNA定量对抗病毒治疗的反应提供了重要的预示信息。抗体阳性而丙肝病毒RNA阴性在临床中也偶尔可见，这提示可能为感染清除；或者免疫检测假阳性，可见于低危患者；或者间断性低水平病毒血症极少见。肝活检对于炎症坏死的程度和肝纤维化都能提供有用的信息，有助于抗病毒治疗、评价预后、了解纤维化的进展情况以及评估脂肪变性、药物诱导的肝损伤和铁负荷状态。终末期治疗，如纤维化的逆转，在未来的治疗中可能更加重要，尤其对目前的治疗没有产生病毒学反应的患者比例越来越多。如果没有明显的禁忌证，大多数有经验的临床医师更趋向于让患者行肝活检。而无创伤的血清学诊断以及其他纤维化标记物正在发展中，它们在临床中替代检所提供的定性信息的作用尚需进一步确定。慢性丙型病毒性肝炎常见的肝外并发症，见表2。

    4  治疗决策

    慢性丙肝病毒感染者治疗的主要目的是通过清除病毒RNA以防止肝纤维化的进展。持续的病毒清除状态是指治疗后24周用敏感的多聚酶链反应检测丙肝病毒RNA阴性。持续病毒清除的长期益处包括血清转氨酶水平正常、肝脏炎症坏死和纤维化程度的改善、与健康有关的生活质量的提高、生存益处和发展肝癌的危险减少。尽管所有的患者都应该接受治疗，但是如何权衡疾病进展与目前治疗的副作用是一项重大的挑战。有些因素可以预示抗病毒治疗反应良好。病毒基因型和丙肝病毒RNA基线水平可能是其中重要的针对抗病毒治疗反应的预示因素。HCV基因的变异较明显，各不同基因区的变异程度存在较大的差异。根据HCV基因变表2  慢性丙型病毒性肝炎常见的肝外并发症异状况可将HCV分为6个主要基因型和50多个基因亚型。HCV基因型呈明显的地域性分布。HCV1a、1b基因型最常见，几乎呈全球分布;其中1a基因型主要见于欧美国家，而1b基因型在亚洲国家多见。其次为2a和2b基因型;HCV3、4、5、6基因型最少见。我国HCV的主要基因型为1b、2a和6基因型（见于香港）。HCV基因变异较普遍，甚至在同一机体内可存在不同变异株病毒的混合感染。现将这种不同变异株病毒的混合感染称为准种感染，准种感染在HCV感染的发病机制中起了一定的作用。80％以上的基因型2或3的患者在治疗6个月后达到病毒清除，在发达国家基因型1感染为主的患者常常不适合标准治疗方法（聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）。

    5  治疗选择

    5.1  标准治疗  目前对未治疗慢性丙肝病毒感染者的标准治疗是联合应用聚乙二醇干扰素仅皮下注射每周1次和每日口服利巴韦林。干扰素是一组天然的细胞因子，有免疫调节、抑制增生和抗病毒的作用。利巴韦林是腺苷嘌呤，仅与干扰素联用时有抗丙肝病毒的作用。聚乙二醇干扰素是由无活性的水溶性聚乙二醇聚合体与干扰素分子共价结合而成，它能改善药物代谢动力学，从而达到每周1次给药。聚乙二醇干扰素给药剂量固定，为180 g。54％～56％的患者，包括42％～46％的基因型1的患者和大约80％的基因型为2或3的患者，用聚乙二醇干扰素仅联合利巴韦林治疗能达到持续的病毒学反应。临床试验结果推荐基因型1的患者接受48周聚乙二醇干扰素联合利巴韦林每日治疗（根据体重，1000～1200 mg）。对于治疗效果更好的基因型2或3的患者仅需要每日利巴韦林800 mg治疗24周。由于目前大量的临床试验来自欧洲和北美洲，基因型4～6患者的疗效数据有限。因此，那部分患者的治疗同基因型1的患者。

    5.2  小儿慢性丙肝  小儿慢性丙肝患者，T淋巴细胞活性低下，免疫功能差，长期处于免疫耐受状态，病毒HCV的自然清除率更低，抗病毒的疗效较差。大多数慢性丙肝患者的肝功能ALT变化与HCV-RNA的水平同步，只要HCV-RNA持续存在，ALT总会跳动或波动，肝细胞就不断地变性、坏死，长期易致肝纤维化、肝硬化。而小儿丙肝在无明显临床症状的情况下，也可能向肝硬化转化。所以小儿慢性丙肝不能因为没有明显症状、抗病毒反应较差就坐等视之。对小儿慢性丙肝，尤其伴ALT异常患儿更应该给予抗病毒治疗，但在治疗时必须打破其免疫耐受状态。有文献报道：干扰素α-2b联合苦参碱治疗小儿慢性丙肝，ALT复常率为77.8%，HCV-RNA转阴率（44.4%）及随访6个月后其持续应答率、肝功ALT复常率和单纯应用干扰素α-2b或苦参碱治疗相比差异有显著性，治疗后CD4淋巴细胞水平增高、CD8淋巴细胞水平降低。说明干扰素α-2b联合苦参碱治疗小儿慢性丙肝能够明显提高其免疫功能，打破免疫耐受状态，提高抗病毒疗效。苦参碱具有清除或抑制HCV-RNA作用，能提高CD4和CD4/CD8比值，增强NK细胞活性，提高机体细胞免疫功能。用干扰素α-2b联合苦参碱治疗小儿慢性丙肝能明显改善活性淋巴细胞CD4水平，纠正免疫功能紊乱，具有协同增强抗病毒疗效，还具有保肝作用，且干扰素α-2b针剂不良反应较轻，应用方便，不易产生干扰素抗体，不失为治疗小儿慢性丙肝的有效方法，但还需进一步临床验证［4］。

    5.3  双环醇片的治疗  双环醇片是我国自行研制的国家I类化学新药，其化学名称为4，4′2二甲氧基25，6，5′，6′2双（亚甲二氧基）222羟甲基222甲氧羰基联苯。临床前实验显示，双环醇可清除自由基、保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎症损伤，防止肝纤维化，可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。自上市以来，文献报道应用双环醇片治疗成人慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎可以达到改善患者临床症状和肝脏的生理功能的疗效。但是，目前尚没有治疗儿童肝炎方面的经验，仅在IV期临床试验中纳入150例12～17岁青少年患者，疗效和安全性与成年患者相似［5］。在儿童期病毒性肝炎的治疗中抗病毒治疗是关键，降酶保肝也是重要的辅助治疗。安全有效的降酶保肝治疗是儿童肝炎治疗的重要环节。基于双环醇片具有确切的保肝降酶疗效和良好的安全性，有研究选择148例慢性乙型、丙型肝炎患儿，分别用双环醇片和护肝片治疗，重点观察治疗前、后血清氨基转移酶水平和不良反应的发生及实验室相关指标的变化。考虑儿童患者用药剂量的特殊性，根据临床经验，将双环醇片剂量分别定为4～7岁每日25mg，分2次服用;7～10岁每日50 mg，分2次服用;11～16岁每日75 mg，分3次服用。结果证实:双环醇片对儿童慢性乙型、丙型肝炎患者有良好的疗效和安全性，且治疗12周的疗效优于治疗4周和8周。75例患儿中未发生不良反应，实验室检查项目未见异常。同时，双环醇片还能明显改善临床症状。通过研究，认为可以应用双环醇治疗儿童慢性乙型、丙型肝炎，剂量一般为成人的1/3～1/2，可根据年龄和体重调整，适当延长疗程有助于提高疗效，且安全性好。而且在小年龄组适当增加双环醇片的剂量，可显示出更好的降酶保肝作用［6］。

    5.4  抗病毒治疗无反应者的建议治疗  慢丙肝治疗最为重要的是防止严重肝脏并发症的发生，阻止肝病的进展甚至促进纤维化逆转仍是治疗的主要目的。尽管用最好的治疗，然而几乎半数患者不能治愈。新近几年推荐用Peg-IFN和RBV联合治疗，使SVR和HCV RNA阴转率显著提高，但仍有相当一大部分HCV病人对抗病毒治疗无反应［7］，对这些患者经过多数学者初步研究认为，采用小剂量，持续1年以上的Peg IFN和RBV联合治疗是当前最佳的选择［8］。

    5.5  失代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的对策

    5.5.1  低细胞血症  许多患者在治疗前就有低白细胞、低血小板血症或贫血，应用IFN+RBV后会加重低细胞血症，用Peg2IFN较普通IFN更为常见并且严重。所以，失代偿期肝硬化抗病毒治疗应该采用LADR方案，开始剂量为IFNα-2b 1.5Mu/ tiw、Peg2IFNα-2b 0. 5 μg/（kg·周）或Peg2IFNα-2a 90 μg/wk+利巴韦林600 mg/d。病人肌酐清除率<50 ml/min，RBV开始剂量为400 mg/d，每两周调整1次剂量。IFN只要能耐受，在2～4周增加到足量，以后逐渐增加RBV的剂量，只要能耐受，每两周增加200 mg，以获得有效剂量11～13 mg/（kg·d）。治疗期间，若出现严重的低细胞血症，有两个应对对策:减量或应用G-CSF和Epo。减量可能降低病毒应答率，而应用Epo能提高血红蛋白浓度以维持利巴韦林的高效量。因此应用药物干预在处理低细胞血症方面优于减量处理［9］。

    5.5.2  持续治疗  抗病毒治疗的主要目标——SVR，只能在一小部分重度失代偿期肝硬化患者中出现。而次要目标包括抑制炎症、阻止肝纤维化、阻止临床恶化、减少肝癌的危险，则成为治疗的主要目的。现有的临床试验表明，失代偿期肝硬化低SVR的原因在于副作用和剂量相关低细胞血症出现而不能达到干扰素和利巴韦林的足够剂量及肝功能恶化相关的并发症。同时，移植前血中HCV RNA阴转能够减少移植后丙型肝炎的复发，所以需要严格对照的抗病毒试验以证实在失代偿肝硬化患者治疗中的安全性与有效性。可能的话，应进行持续治疗，这方面的治疗结果正在总结中［10］。

    5.6  肝移植患者抗病毒治疗  有20%～30％的慢性丙型肝炎（丙肝）患者发展为肝硬化。目前肝移植是肝硬化最有效的治疗手段，而肝移植术后普遍存在丙肝复发的问题，而且术后丙肝进程加速。所以肝移植术前后丙肝的治疗应给予高度重视。慢性丙肝肝硬化患者肝移植术后丙肝复发情况目前报道不一。40％～80％有组织学改变，70％～80％血清丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性，95％～100％血清HCV-RNA阳性。另外移植前无丙肝的患者移植后发生丙肝者占10％～30％。HCV可直接杀伤移植肝的肝细胞，至少50％的患者在术后第一年重新发展成为慢性活动性丙肝。肝移植术后丙肝复发可通过肝活检以及血清HCV-RNA的检测来确诊。在丙肝复发的患者中还存在纤维淤胆性肝炎，与乙型肝炎复发的组织学改变相同。此种患者血清HCV滴度高、进展快、预后差、生存期短［11］。目前所采用的治疗方案主要是利用干扰素和利巴韦林进行抗病毒治疗。但治疗开始时间、治疗剂量、治疗持续时间均处于研究之中。理论上肝移植术前预防性抗病毒治疗也许是慢性丙肝最好的治疗方法。然而术前患者对抗病毒药物的耐受性低，故对预防术后丙肝的复发不能发挥主要作用。术后早期治疗也很有吸引力，但是目前的研究尚不能确定这种方法是降低了丙肝复发的风险还是只是延缓了复发的时间。肝移植术后丙肝复发再治疗很可能是最具性价比的一种方案，尽管有效率相对较低，耐受性却较好。目前诊断性肝穿活检可以明确肝脏早期组织学改变，争取在组织学破坏出现的早期阶段进行抗病毒治疗。尽管如此，干扰素和利巴韦林联合治疗的效果并不理想。

    6  早期反应的评估

    6.1  标准治疗的病毒学反应  正如治疗前用扩增方法定量检测丙肝病毒RNA一样，治疗过程中亦应当监测丙肝病毒RNA水平。基因型1的感染者未取得早期病毒学反应（在治疗12周病毒RNA下降或消失≥2log。）预示继续治疗亦无反应。早期停药降低了成本，对长期用药的患者可能是个激励，有助于避免虽延长用药而取得的病毒学反应的益处微乎其微。同样，12周的治疗也适用于病毒RNA的基因型2或3的感染者。临床实践中应采用个体化治疗。例如，基因型2丙肝病毒感染者可能比基因型3病毒感染者和高水平丙肝病毒RNA者或进展期肝纤维化者有更高的病毒学反应。这样，结合高水平的病毒负荷、疾病进展阶段或治疗的延迟反应等各方面因素，临床医师可能会基于个体情况考虑更长期的治疗。病情轻和持续转氨酶水平正常的患者可能是疾病进展的低危人群，对这些患者应在密切观察中定期监测肝功能。延迟治疗不仅取决于活检结果，还取决于患者的选择和动机。

    6.2  丙肝合并糖尿病患者  研究表明，慢性丙型肝炎与2型糖尿病关系密切，慢性丙肝患者合并糖尿病的概率为21%～50%，远高于其他肝病患者［12］。丙型肝炎患者比其他类型肝病患者更易发生胰岛素抵抗。目前许多研究比较了丙型肝炎患者和非丙型肝炎患者胰岛素抵抗水平，结果表明丙型肝炎患者的空腹胰岛素水平比非丙型肝炎患者明显高。发现丙型肝炎患者随着肝纤维化程度的加重，胰岛素抵抗表现得越来越明显。同时，胰岛素抵抗对肝纤维化过程也有重要的影响，而且这种影响与年龄、基因型无关，在肝脏发生硬化之前就存在了。在丙型肝炎患者的流行病学调查中，高胰岛素血症与纤维化程度相关联，在体重超标的患者中更为明显。高血糖已被认为是肝脏发生纤维化的预测因素。可能HCV病毒本身能干扰胰岛素的信号转导，表现在发生肝纤维化之前，所以丙型肝炎的患者较有其他肝病的患者更容易出现胰岛素抵抗［13］。从临床角度来看，长期的胰岛素抵抗、高血糖状态和糖尿病会加速肝脏纤维化进程，纠正胰岛素抵抗状态有利于抗病毒治疗取得更好的效果［14］。

    6.3  IFN因素与IFN抵抗  长期应用外源性IFN治疗病毒性肝炎时，部分患者体内可产生相应的抗IFN抗体。IFN抗体分为2类，即：中和抗体和结合抗体。中和抗体可以与IFN的活性基团结合，使IFN降低或失去生物学活性，而结合抗体与IFN非活性基团结合，故认为结合抗体不影响IFN的疗效。研究表明，IFN中和抗体可能是影响IFN疗效的因素之一，中和抗体滴度高，IFN疗效差。另外，针对病毒蛋白本身的抗体也可能影响IFN疗效。一项研究分析表明，在慢性HCV感染者中，发现基础NS4A和NS5A抗体阳性率和滴度在持续应答者均高于无应答者和非持续应答者。此外，游离的IFN受体与IFN结合，导致IFN不能与膜表面受体结合，抑制了IFN的抗病毒活性，是造成IFN抵抗的另一原因［15］。

    6.4  宿主因素  除了病毒因素对丙型肝炎抗病毒治疗疗效有影响外，宿主因素的作用也是不容忽视的，其影响机制复杂，主要包括种族、性别、年龄以及宿主基因多态性及其表达多样性等方面。例如嗜酒者和非嗜酒者血清中HCV RNA定量发现嗜酒者促进HCV的复制，降低干扰素疗效，导致了肝损伤的加重［16］。有文献报道，IFN治疗感染HCV的非洲裔美国人失败率最高，其次为高加索人，再次为亚洲人。其可能的原因主要有不同的遗传背景、免疫因素以及社会经济因素等［17］。还有不少研究发现，女性对IFN治疗的应答率高于男性。此外，患者年龄是另一个与IFN治疗慢性HCV感染相关的因素。例如：年轻者对治疗的应答率高于年长者，而且年长的患者更容易发生肝硬化等进展性肝病。很多学者对宿主基因多态性也进行了广泛深入的研究，包括人类白细胞抗原（HLA）、TNF-α、IL-10、IL-8、IL-6、CCR5等，提示基因多态性与IFN治疗应答有一定的相关性。因此，为进一步了解HCV如何逃避IFN的抗病毒效应，还需要进行更深入的研究，为研发治疗HCV相关疾病的新策略提供更丰富的信息。

    6.5  抗病毒治疗副作用的处理  目前抗病毒治疗的副作用相对普遍，从轻微的、非特异性的流感样症状到严重的精神紊乱都有。早期识别和处理这些症状对维持治疗是至关重要的。这需要频繁的随访以及建立医务工作者和患者之间的良好关系。应采取职业医务工作者和支持群体结合的多学科治疗，辅以应用退热药、生长因子和镇静剂以保证治疗的顺应性［18］。这些策略的实现可能在许多患者中得到更好的病毒学反应。

    7  其他患者人群

    丙肝病毒感染的临床过程和发病机制在不同人群中有所不同。例如，持续转氨酶水平正常和病情轻的患者倾向于较慢的病情进展，许多内科医师在给患者会诊时选择了密切监测患者病情而不予治疗。疾病进展的患者应给予合理的治疗，前提是他们必须具有稳定的肝脏功能。对先前应用标准的干扰素和利巴韦林治疗无反应的患者，予聚乙二醇干扰素和利巴韦林再次治疗，持续病毒学反应增加大约10％，但是再次治疗应考虑疾病所处的阶段和患者对先前治疗的耐受性。由于某些尚未完全明确的原因，某些患者人群，如非洲裔美国人或HIV协同感染者，似乎持续病毒反应率更低。其他患者人群可能不适宜最佳联合治疗，包括终末期肾病患者或血红蛋白变异者。越来越多的患者对目前标准的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗丧失持续反应。对这些患者治疗的选择是有限的，可采取一定的生活方式以减少危险因素如酒精、脂肪变性等对疾病进展的影响。长期聚乙二醇干扰素治疗或参与新型治疗试验是可能的，但可能不是许多患者的可以选择。

    8  未来的治疗选择

    病毒在进化过程中发展了多条途径来应对IFN的抗病毒疗效，包括HCV的遗传多样性、病毒蛋白对抗病毒药物活性的抑制以及病毒准种的演变等，从而导致HCV对IFN治疗的抵抗以及HCV的持续大量存在并且使疾病发展为慢性肝病。此外，很多临床实验都提示，还有其他途径抑制IFN的抗病毒作用，包括IFN因素和宿主因素等。而缺乏有效的细胞培养系统和小动物模型限制了丙肝病毒感染时宿主—病毒相互作用的研究进展。目前能在细胞系内复制的基因构建及感染克隆的最新发展并联合其他相关病毒研究，使得人们已经确定出几种新的治疗靶物及产生了抗丙肝病毒特异性物质。治疗前景是美好的，包括更新型干扰素、利巴韦林替代物、免疫调节剂和特异的丙肝病毒酶抑制剂目前均已在临床试验阶段。尽管一些酶抑制剂的耐药性和潜在毒性作用的问题仍有待于进一步解决和理解，未来的治疗将包括同时干扰丙肝病毒生存周期的多条通路，继之调节宿主的免疫系统以清除病毒并维持长时间的病毒学反应。

    9  小结

    丙肝病毒感染是一个全球健康问题，终末期肝病并发症的发病率和死亡率较高。对公众的教育、初级预防的贯彻、健康保健的途径以及确定高危疾病进展风险的丙肝病毒感染者等对健康政策的制订者和执行者都是严峻的挑战。对那些没有达到足够病毒学反应或不适宜目前治疗的患者，新型特异性抗丙肝病毒靶向治疗的发展提供了希望。

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作者单位：201508 上海，上海市公共卫生临床中心