纳米羟基磷灰石复合rhBMP-2修复骨纤维结构不良骨缺损

     纳米羟基磷灰石复合rhBMP-2修复骨纤维结构不良骨缺损 (pdf) 

    ［摘要］  目的  探讨纳米羟基磷灰石复合rhBMP-2修复骨缺损的成骨能力。方法  选取9例骨纤维结构不良病例，手术刮除病变组织造成骨缺损，用纳米羟基磷灰石复合rhBMP-2完全填充骨缺损，术后随访分别做肝肾功能、免疫学指标检测和X线片检查，以了解材料对人体有无毒性、免疫反应和骨修复情况。结果  术后肝肾功能、免疫学指标检测均在正常范围，X线片见植入材料术后24个月基本被骨组织爬行替代。结论  纳米羟基磷灰石复合rhBMP-2是一种理想的骨缺损修复材料。

　　［关键词］  纳米羟基磷灰石；骨形态发生蛋白；骨纤维结构不良

　    Nano-.hydroxyapatite compounding rhBMP-2 in reconstruction of osteofibrous dysplasia and bone defect

    YU Zhi-.qing,QU Xiang-.yang.Linshui Peoples Hospital,Sichuan 638500,China

    ［Abstract］  Objective  Approaching the bone formation ability of repairing bone defect by nano-.hydroxyapatite compounding rhBMP-2.Methods  There were 9 cases of osteofibrous dysplasia.We erasioned proc tissue resulting in bone defect through operation,and filled the bone defect by nano-.hydroxyapatite compounding rhBMP-2 completely.We detected liver and kidney function,X-.ray examination to understand information of toxicity,immune reaction and bone reparation by post-.operation follow-.up.Results  The results of liver and kidney function were in normal range.The transplanted materials were substituted for bone tissue by creeping through X-.ray examination after 24 months.Conclusion  The material of nano-.hydroxyapatite compounding rhBMP-2 is an ideal material of repairing bone defect.

    ［Key words］  nano-.hydroxyapatite；bone morphogenetic protein-2；osteofibrous dysplasia

    骨纤维结构不良又称骨纤维异常增殖症，是先天性非遗传性疾病，主要病理改变是正常骨组织和骨髓被大量增生的纤维组织所替代，在纤维组织内有结构不良的骨小梁。本病常位于单侧躯体，四肢病损常位于近侧端，长骨病损常位于干骺端，可局限或向骨干扩散，临床上可导致疼痛、畸形、功能障碍及病理骨折，在我国占骨肿瘤样病损的首位。笔者自2001年2月～2005年6月，共收治骨纤维结构不良病例9例，行病灶刮除，予以纳米羟基磷灰石(nano-.hydroxyapatite，nano-.HA)复合重组骨形态发生蛋白（recombinated human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2）骨修复骨缺损，经初步临床随访，疗效满意，现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  收治的9例患者，其中男2例，女7例，年龄9～21岁，平均13.3岁。病理类型为：5例位于胫骨上段，2例位于股骨上段，2例同侧的胫骨和股骨均受累，有2例发生胫骨中上段前凸畸形，1例呈髋内翻畸形。予以手术治疗后随访5～24个月，平均16个月。

    1.2  填充材料  纳米羟基磷灰石由四川大学生物材料研究所提供，均为大小在1.0 mm左右的结晶状颗粒，rhBMP-2由广州达晖生物材料有限公司生产，将rhBMP-2以无菌三蒸水溶解后与纳米羟基磷灰石均匀复合，真空吸附后冻干。

    1.3  手术方法  术前从X线片充分了解病灶范围，手术入路均以外侧入路，到达病灶行囊内刮除术，充分刮除病变组织后，再以石炭酸行囊内灭活术，刮除术后残留的骨缺损予以充分止血、揩干，用纳米羟基磷灰石复合rhBMP-2充分填充骨缺损，切除组织呈砂砾状，灰白色，镜检主要为纤维组织和新生骨组织。

    1.4  术后常规处理  所有病人均予以石膏保护性外固定6～8个月，即负重活动时固定，卧床不负重活动时去除固定，预防骨折发生。

    1.5  术后随访  观察患者术后全身及局部的反应，术前、术后2周、3个月、6个月分别做肝肾功能和免疫学指标检测，了解材料对人体有无毒性及免疫反应；术后1、3、6、12、24个月行X线片检查骨修复情况。

    2  结果术后病人切口全部甲级愈合，各时期的肝肾功能和免疫学指标检测每组病人取其平均值，可见病人肝肾功能均良好，材料对人体内脏器官无明显毒性作用。T细胞亚群分析显示，术后2周病人的细胞免疫水平均有所降低，术后3～6个月时均回升至正常水平，表明材料经长期观察并无明显排斥反应（见表1）。X线片显示：术后1个月病灶骨缺损填充材料轮廓清晰，密度较周围骨密度略低，与正常骨组织界限明显，无病理骨折发生。术后3个月可观察到填充材料的边缘模糊，与正常骨组织分界不清，密度仍较低，可见材料的降解和骨的爬行替代现象发生。术后6个月可见骨缺损填充材料和正常骨组织之间界限进一步变模糊，从正常骨组织向材料中心的爬向替代现象明显，材料的降解伴随新骨的形成。术后12个月见填充材料与正常骨组织的边界已完全消失，材料已经有大部分被新生骨组织所替代，并融合成片，密度接近正常骨组织。术后24个月显示骨缺损区域密度均匀，可见骨小梁形成，已完全被新生骨组织所替代，部分缺损较大者，可见中心部位尚遗留少许未降解的材料，骨修复基本完成。1  肝肾功和T细胞亚群测定指标

    3  讨论

　创伤、感染、肿瘤等原因造成的大块骨缺损的修复是骨科的一大难题。自体骨移植是公认的最理想的植骨材料，但供区来源有限，且患者要接受取骨区的二次手术痛苦，遗留多种并发症。异体骨的来源受限，并有传染疾病的危险，且存在不同程度的免疫反应。BMP是1965年Urist发现的一种存在于骨基质中的糖蛋白多肽，其来源于骨及骨源细胞，是骨代谢的分泌物，也是特异性的骨生长因子，BMP的作用无种属特异性，具有跨种属诱导成骨能力，可异位诱导软组织形成软骨组织或骨组织。用BMP修复骨缺损是一种非常有效的方法，BMP能够促进骨形成，但单纯使用时，由于缺乏生物学支架作用，且吸收快，因此只能用于修复小段骨缺损。在临床及实验研究中，若想修复大段骨缺损，就需将BMP与能起到生物学支架作用的固体物一起复合，制成复合材料，植入缺损区，可达到骨传导与骨诱导双重作用。目前应用于BMP的载体材料很多，包括异种松质骨、生物活性玻璃、氧化铝陶瓷、磷酸三钙、天然珊瑚等。但它们的降解速度和生物相容性在一定程度上受到限制。近年来羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）的研究受到材料科学的极大关注，HA分子式为Ca10(PO4)6(OH)2,一般为白色砂粒状，人工合成的羟基磷灰石与人体硬组织(骨和牙)中的无机成分具有相似的化学组成和结构，具有良好的生物相容性，能与骨组织牢固键合，因而被广泛地应用于人体硬组织的修复和替代［3，4］。羟基磷灰石作为植入材料具有良好的生物相容性和骨传导性。而纳米羟基磷灰石除了有普通HA材料的优越性外，还有以下优点：（1）nano-.HA微结构类似于天然骨基质，可以被骨组织直接利用。（2）nano-.HA与天然骨内无机矿物有相近的尺寸，更有助于人体细胞和大分子对其的识别，从而可提高材料的生物活性、利用度和生物相容性。（3）释放的钙、磷等离子可能有更多的成分参与骨代谢，更好地促进骨形成。（4）有研究表明，nano-.HA低结晶度和含碳酸根特征，使其本身便具有与骨键合的能力，用这种材料制成的骨植体表面可提供适宜的环境促进胶原和矿物的沉积以及成骨细胞的黏附［5］。（5）nano-.HA也是一种可降解材料。纳米羟基磷灰石虽然有良好的生物相容性可降解性和骨传导性，但缺乏骨诱导性，难以用于修复大段骨缺损。因此将具有较强骨诱导活性的BMP-2与纳米羟基磷灰石复合，把生物材料的骨诱导性和骨传导性结合为一体，可以较好地修复骨缺损，尤其是大段骨缺损。纳米羟基磷灰石复合rhBMP-2能够修复骨纤维结构不良造成的骨缺损，修复效果满意，且未见有明显毒副作用，是一种较理想的骨修复生物材料。

    ［参考文献］

    1  吴祖尧.诱导成骨与骨形态发生蛋白.中华骨科杂志，1988，8(3)：231-234.

    2  Hammomds RGJr,Schwall R,Dudley A，et al.Bone-.inducing activity of nature BMP-2 produced from a hybrid BMP-2aY2b precursor.Mol Endorinol,1990,5：149.

    3  Wang XJ,Li YB,Wei J,et al.Development of biomimetic nano-.hydroxyapatite/poly(hexamethylene adipamide)composites.Biomaterials，2002，(23)：4787-4791.

    4  李玉宝.生物医学材料.北京：化学工业出版社，2003,210

    5  Feng QL,Cui FZ,Zhang W.Nano-.hydroxyapatite/collagen composite for bone repair.Acta Acad Med Sin,2002,24(2):124-128.

     作者单位： 1 638500 四川邻水，邻水县人民医院

    2 400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院骨科（通讯作者）

　 (编辑：朱兆耘)