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【摘要】 目的 宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤。人类乳头瘤病毒(HPV)已被确定为子宫颈癌的主要病因。由HPV感染，发展至CIN(宫颈癌前病变)，再发展至子宫颈癌，约需要10年时间。现代已有许多高科技方法对HPV和CIN进行筛查，及对CIN作出规范治疗，但现代医学对HPV的清除及治疗仍处于研究阶段，所以探讨以中医药清除及预防HPV的方法尤有必要。方法 从微生物学、免疫学的角度、及从中外文献中寻找方法。结果 传统中医学认为HPV感染及CIN的发生与湿热邪毒、脾虚、肝脾失调、肾阴阳不足有关。脾虚证患者多种免疫功能明显降低，使易罹患各种感染及肿瘤发生；HPV感染本身属细胞免疫介导；而在各种抗肿瘤免疫中，细胞免疫占重要地位。具补益作用的中药大多有调节细胞免疫功能的作用。所以选择可预防及治疗HPV的中药，应该着重在调节人体细胞免疫功能方面。中医药清除HPV应分全身治疗及局部治疗。结论 用西医方法治疗CIN，结合中医药清除甚至预防女性生殖道HPV是可行的。
【关键词】 人类乳头瘤病毒；宫颈癌前病变；子宫颈癌；细胞免疫
In combination with HPV screening methods and traditional Chinese medical treatment
WANG Jin-yong.
Department of Gynecology and Obstetrics，The Renbojue comprehensive Hospital，Macao，Administrative Area of Macao，China
【Abstract】 Objective Cervical carcinoma is the second most common gynecological malignancy in the world. Human papilloma virus (HPV) infection is its main cause. It takes more than 10 years for cervical HPV infection proceeding to cervical carcinoma. There are many new screening methods of HPV and CIN， and treatment protocol for CIN. But there is no effective treatment to eradicate or prevent HPV infection nowadays. However， there may be a role of TCM in treating HPV infection. Methods Journal review regarding microbiology， immunology and TCM. Results HPV infection and CIN were caused by damp， heat and pathogenic toxin， spleen deficiency， disorder of the liver and spleen， and insufficiency of the kidney Yin and Yang. In spleen deficiency， usually related with multiple immunodeficiency， and trend to be infected with various kinds of infection and suffered from malignancies. HPV infection， varied anti-neoplasm mechanism and many replenishing traditional Chinese herbs can modulate the cell-mediate immune status. Therefore， it needs to be emphasized to use TCM in this kind of immunology for the treatment and prevention of HPV. General and local treatment of TCM can be tried. Conclusion It is useful to eradicate HPV with Chinese Medicine and treat CIN with modern medicine. Their combination with benefit most for the patients with CIN and HPV infection.
【Key words】 human papilloma virus;pre-invasive lesion of the cervix;cervical carcinoma;cell-mediate immunology
宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的最常见的恶性肿瘤。据统计全世界每年宫颈癌新发病例数为46.5万，其中80%的病例发生在发展中国家［1］。我国每年新发病例为13.15万，约占世界子宫颈癌新发病例总数的五分之一；全世界每年有20多万妇女死于宫颈癌［2］。宫颈原位癌的年龄峰值在20～49岁；浸润癌的年龄峰值在50岁以后。近10年来，宫颈癌发病率稳步上升及趋于年轻化，而且宫颈癌年轻患者恶性程度高、死亡率高。年轻妇女在宫颈癌新发病的总病例数中的比例，由20世纪70年代的0.5%上升至90年代的15%。目前已明确宫颈癌是人类乳头瘤病毒(human papilloma virus， HPV)引起的妇科恶性肿瘤［3］。
随着澳门预防宫颈癌的普查开展， 从1994～2003年澳门卫生局属下各卫生中心及仁伯爵综合医院，宫颈细胞学涂片普查共115，843人次，统计结果发现不正常宫颈细胞学涂片和癌前病变数目逐年增加。而不正常宫颈细胞学涂片平均比率为4.17%，由此可见HPV、CIN的早期诊断、早期治疗的迫切性。
传统中医学并无“宫颈癌”之病名，但类似的论述则很早已散见于“崩漏”、“带下”，“五色带”、“石瘕”等疾病之中。如唐代孙思邈在《千金要方·妇人方》曰“崩中漏下，赤白带下，腐臭不可近，令人面黑无颜色，皮骨相连，月经失度。”这段详细的描述与宫颈癌晚期的临床表现极为相似。近代高科技的诊疗技术已经可以诊断宫颈癌前病变(cervical intraepithelial neoplasia， CIN)及HPV感染，并对CIN作出规范治疗。但现今全世界的现代医学对HPV的预防及治疗仍处于研究阶段。但HPV复发率高，而且已经确定是经性接触传染给性伴侣。因此对妇女健康、心理造成极大伤害。由于中医药的博大精深，笔者因此尝试探讨结合中医药根除并预防HPV。
1 现代医学对CIN及HPV的认识
1.1 CIN(宫颈上皮内瘤变，cervical intraepithelial neoplasia， CIN) 当前世界普遍使用的CIN名称(TBS分类法)，是指一组与浸润性宫颈癌密切相关的癌前期病变的统称，指病变仍局限于宫颈鳞状上皮内。根据不典型增生细胞在子宫颈上皮内所占的厚度和异型程度分为CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ。CINⅠ(低度宫颈上皮内瘤变，low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)指异型细胞累及鳞状上皮下1/3或局限于下1/3；CINⅡ指异型细胞累及鳞状上皮下1/2～2/3；CINⅢ 指鳞状上皮2/3以上或全层为异型细胞所替代，但上皮基底膜仍清晰完整；如全层为异型性强的恶性细胞，则归入宫颈原位癌。CINⅡ 及CINⅢ均属于TBS系统中的高度宫颈上皮内瘤变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)。
罹患CIN及宫颈癌的高危因素：宫颈感染HPV；早有性生活(17岁前)；多个性伴侣；男方有多个性伴侣；吸烟；艾滋病(HIV)等。
CIN一般无明显症状和体征，部分有白带增多、不规则阴道出血、性交后出血等等。正常宫颈外观占10%～50%，故此单凭肉眼观察无法诊断CIN。并不是所有的HPV感染者和CIN都会进展为癌。大约1/3未经治疗的高度病变(HSIL)可以在10年内发展成为宫颈浸润癌。患者如能在癌前病变阶段(CIN)被检出并确诊，即可按CIN不同的病变程度而作适当的治疗。例如近年发展的新技术-高频电刀环形电切术(loop electrosurgical excision procedure， LEEP)，均可在门诊进行。将有病变的子宫颈组织清除，是一项防治宫颈癌的重要方法。但HPV仍然未被清除，而继续存在于外阴、阴道、宫颈等部位。
CIN的常用筛查方法有肉眼检查、宫颈细胞学、阴道镜检查及活检。其中目前世界上最新的宫颈细胞学检查方法有：(1)薄层液基细胞学(liquid-based cytology)：有ThinPrep和AutoCyte Prep 2种。 (2)细胞学自动图像分析仪。而阴道镜检查(Colposcopy)是一种内镜，直接观察子宫颈和下生殖道的病变，在可疑病变处定位活检。
1.2 HPV(人类乳头瘤病毒) HPV属DNA病毒，无包膜；人为唯一宿主；性接触传染为主要的传播途径。这种病毒已被鉴定的有110余种亚型。与宫颈癌密切相关的有HPV 16、18、31、33等十余型，称为高危型。HPV可反复感染和重复感染。HPV感染期短，常在8～10个月内消失，大约10%～15%以上妇女呈持续感染状态。持续感染高危型病毒的妇女，其发生HSIL的风险增加250倍。100%的子宫颈癌患者的高危型HPV感染为阳性。
临床上，在宫颈上皮棘层细胞活组织检查，见挖空细胞(koilocytosis)是诊断HPV感染的主要方法。至于现今世界上最新的HPV检测技术是第二代杂交捕获试验(HC 2)。可定量检测病毒的DNA或RNA，并同时检测13种高危HPV。
HPV复发率高，主要有以下几个原因：(1)特殊部位，因暴露不良，故难以治疗彻底。(2)HPV局限于感染局部，极少或不入血，病毒抗原与免疫细胞接触少，导致病毒不易被清除。(3) 90% HPV侵入感染局部血管壁、淋巴管及组织细胞，治疗深度不够致病毒潜伏。所以对HPV的治疗应该考虑综合治疗，包括全身及局部治疗；但另一方面要考虑副作用少。
HPV有嗜表上皮细胞的特性，所以HPV诱发的免疫反应以细胞免疫为主。对HPV感染发生作用的是T辅助淋巴细胞及一些特异的细胞因子介导。
1.3 西医对CIN及HPV的治疗 癌前病变(CIN)的治疗可分为两大类：(1)物理治疗：包括冷冻、激光和电灼等。主要适用于病变小、级别低的CINⅠ。(2)手术治疗：包括子宫颈锥切术和全子宫切除术。子宫颈锥切术包括冷刀宫颈锥切术(CKC)、激光锥切(laser conization)、宫颈转移带大环切除术(LLETZ)、宫颈电圈切除术(LEEP)。主要用于CINⅡ或CINⅢ。LLETZ 和LEEP是90年代后较广泛用于CIN诊断和治疗的新方法。
近代对诊断为CINⅢ并且治疗过的病人进行研究，发现所有HPV阴性者无复发，而持续HPV感染者，复发风险增加(P＜0.0001)，有16%在6个月内复发［4］。所以只要清除妇女生殖道的HPV感染，使转呈阴性，便可以预防子宫颈癌前病变及宫颈癌的发生、发展；并阻止癌前病变治疗后的复发；阻止传染给新的性伴侣。
2 中医药治疗宫颈癌前病变的特色与优势
2.1 中医治疗宫颈癌前病变及宫颈癌历史渊源 古籍文献早有类似子宫颈癌的描述，如《内经》“任脉为病，女子带下瘕聚。”的记载；在20世纪70年代就有仅用中医药治疗获病理报告证实的宫颈癌，而能存活10年的案例；在20世纪80年代有中药莪术、雷公藤治疗宫颈癌研究的报道等等，说明中医抗病毒及对宫颈癌的治疗有悠久的历史。2003年爆发的严重急性呼吸系统综合征(SARS)疫病，中医中药发挥了重要的作用，亦证明根据中医的整体观念、辨证施治的理论指导临床治疗确有提高机体免疫功能、抗病毒的优势，具体体现在：疗效显著、减轻症状、缩短病程、价格相对廉宜。
2.2 中医对宫颈癌前病变的认识
2.2.1 病因病机 HPV病毒引起CIN(癌前病变)，甚至宫颈癌，按祖国医学理论认为主要的病因为房事不洁、早婚早育、孕产频多(人工流产、药物流产、引产等)、宫颈裂伤、包皮垢的刺激、月经失调、精神因素等，导致正气不足、机体免疫功能下降，及感受湿热淫毒和秽浊之邪，侵犯子宫胞门所致。
“邪之所凑，其气必虚”。一方面是由于湿热邪毒对宫颈的长期刺激，另一方面是“其气必虚”的关系。若机体正气足，脏腑功能健旺，气血运行顺畅，筋脉腠理固密，则虽染邪毒，而不易发为病。《灵枢·经脉篇》谓“虚则生疣”。正气虚，不能鼓邪外出，邪气搏结于子宫胞门发为赘生物。正虚邪恋，故缠绵难愈，反复发作。
根据长期临床观察，体虚与肝、脾、肾三脏功能有关。肝郁脾虚，肝脾失调，不仅致气血失和，而且也易滋生内在湿热。湿热下注，任带失固，而流注胞门。而肝脾失调又往往与肾阴阳不足互为因果，故肾阴虚、肾阳虚在下焦湿热病变中占有重要地位。所谓“肾主二阴”亦包括阴道、宫颈在内。湿热邪毒在宫颈局部长期为害，肆意浸润，实际上意味着肾阴阳的衰退，故而形成该病并趋向恶性病变。
2.2.2 分型论治 对HPV感染应采用标本兼治，攻补兼施，全身治疗与局部治疗相结合的原则。基于HPV是子宫颈癌的主要病因，所以辨证分型以湿热瘀毒为主证型，再分别以脾虚、肝郁、肾阴虚、肾阳虚等兼证为次证型，进行辨证施治。全身治疗以内服汤药为主，以改善机体的失衡状态，提高免疫功能，扶正祛邪，具体治法有清热利湿、解毒化瘀、疏肝健脾、温肾养阴。
局部治疗是中医治疗的主要特色，多数医家在口服中药同时都有辅助阴道内塞药的治疗，包括外阴熏洗法、阴道灌注冲洗法、阴道纳药法等等。而药物组成则以具有清热解毒、抗癌活性功效为主。
3 中药治疗宫颈癌前病变的原则和方法
如前所述，机体主要依赖细胞免疫来杀灭HPV，从理论上而言，增强机体自身的细胞免疫能力可有助于清除HPV。从中医学角度探讨，脾主运化，生气血而为后天之本；四季脾旺不受邪。现代免疫学研究发现，脾与免疫功能密不可分，脾虚证患者细胞免疫功能明显降低，使更易罹患各种感染及肿瘤发生。所以应用补益脾胃的中药，可通过增强细胞免疫功能而清除HPV感染。
在机体抗肿瘤免疫中，细胞免疫占重要地位。随着肿瘤的不断发展，机体的免疫功能状态呈进行性下降。许多研究已经表明具补益作用的中药大多有调节细胞免疫功能的作用。更进一步证明上述病因病机、辨证论治，全身及局部治疗的观点。所以选择可预防及根除HPV的中药，应该着重在调节人体细胞免疫功能方面。
3.1 全身治疗 可用“参苓白术散”作补益脾胃，兼以渗湿，以增强机体细胞免疫力。及培土疏木，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的道理以治疗肝郁；此外脾胃旺盛，则肾精充实。(1)若以脾虚为主者，表现为带下色白或淡黄，质粘稠，无臭气，绵绵不断，面色苍白或萎黄，四肢不温，精神疲倦，纳少便溏，两足跗肿。舌淡，苔白或腻，脉缓弱。则合用“完带汤”《傅青主女科》化裁：白术、山药、人参、白芍、苍术、甘草、陈皮、黑芥穗、柴胡、车前子。全方脾、胃、肝三经同治，健脾益气，升阳除湿。(2)肾阴虚为主者，表现为带下赤白、质稍粘无臭，阴部灼热，头昏目眩，或面部烘热，五心烦热，失眠多梦，便坚尿黄。舌红少苔，脉细略数。合用“知柏地黄汤”加减：知母、黄柏、熟地黄、山萸肉、干山药、泽泻、牡丹皮、茯苓。全方益肾滋阴，清热止带。加芡实、金樱子，补肾固涩止带。(3)热毒为主者，表现为带下量多，或赤白相兼，或五色带下，质粘腻，或如脓样，有臭气，或腐臭难闻，小腹作痛，烦热口干，头昏晕，午后尤甚，大便干结或臭秽，小便黄少。舌红，苔黄干，脉数。合用“易黄汤”《傅青主女科》：山药、芡实、黄柏、车前子、白果。全方补肾清热、祛湿止带。
3.2 局部治疗 (1)复方莪术油栓：莪术、益康唑。(2)去疣合剂：桑叶、菊花、干蟾皮、百部、生牡蛎、生苡仁、紫草、僵蚕、大青叶、川芎、当归。清热解毒、平肝息风、行气活血化瘀。(3) 疣毒净：①点涂霜：含莪术、鸦胆子、紫草等；具有清热祛湿、腐蚀赘疣的功能。②外洗液：含苦参、虎杖、紫草、枯矾等组成；具有清热解毒、燥湿作用。 (4)克疣灵：黄芪、人参、淫羊藿。
3.3 单味中药的细胞免疫作用 现代药理学及临床研究证明上述方剂及其他常用抗癌、抗病毒方剂中，常用的单味中药均有增加细胞免疫功能的作用，并且作为有效的生物反应调节剂。从免疫学角度来看，中药本身包含的多种成分，可能是相互协同或抑制，再根据机体所处的不同功能状态，做出调节性影响。例如：(1)莪术：有效成分为榄香烯，是一种疗效确切的非细胞毒性抗肿瘤药物，可诱发肿瘤细胞凋亡；对辅助性T细胞和杀伤/抑制性T细胞均有促进作用；对红细胞免疫功能亦有促进作用［5］。(2)黄芩：主要成分黄芩苷，低剂量可明显促进脾淋巴细胞增殖［6］。(3)黄芪：可提高自然杀伤细胞NK细胞活性；使大黄造成脾虚的小鼠病理模型，其低下的T细胞分泌细胞因子IL-2水平明显提高。(4)人参：主要成分为人参花总皂苷，可增强NK细胞活性及诱生γ干扰素IFN-γ和IL-2。(5)当归、茯苓：均可增强IL-2的产生。(6)川芎：可提高γ球蛋白及T淋巴细胞［7］。(7)大青叶、桑叶、菊花、柴草、百部等均有抗病毒作用，可以干扰病毒DNA合成［8］。(8)生薏苡仁：能够改善T淋巴细胞亚群紊乱及红细胞免疫粘附功能［9］。
结论：早诊断、早治疗对宫颈癌的预后有重要意义，清除女性生殖道HPV的持续感染，阻断CIN的形成，防止其向宫颈癌演进显得尤为重要。
中医药拥有深奥的知识与内涵，治疗“疣”(HPV)有悠久的历史，而且疗效确切，多种中药有提高细胞免疫的作用；相对价廉、副作用少、可有效防止复发，可弥补西医应用物理治疗、高频电刀环形电切术(LEEP)、宫颈锥切术等治疗后HPV持续存在、或复发的不足。但是收效相对较慢。而且报道的方药大多仅限于临床观察，缺乏严谨、科学的数据支持。
现代医学对清除HPV的治疗仍然空白，但我国传统的中医药却拥有极大的潜力，问题主要在于需要界定统一的疗效标准，做出科学、客观、有系统的研究。在不久的未来，用中医药清除甚至预防HPV，结合西医方法治疗CIN，子宫颈癌将是人类在世界上可以全面预防和根除的第一种恶性肿瘤。
【参考文献】
1 Parkin DM， Bray F. Estimating the world cancer burden： GLOBOCAN 2000. Int J Cancer， 2001，94：153-156.
2 曹泽毅.中华妇产科学.北京：人民卫生出版社，1999，802-803.
3 McLachlin CM. Human papillomavirus in cervical Neoplasia. Role， risk factors， and implications. Clin Lab Med， 2000，20(2)：257-270.
4 Pretorius RG. The colposcopic impression. Is it influenced by the colposcopist’s knowledge of the findings on the referral Papanicolaou smear? J Reprod Med，2001 Aug，46(8)：724-728.
5 萧鸣，赵海，晏子友.中药莪术及其有效成分的药理研究概况.中医药信息，2004，21(2)：29-30.
6 蔡仙德，谭剑萍，穆维同，等.黄芩甙对小鼠细胞免疫功能的影响.南京铁道医学院学报，1994，13(2)：65-68.
7 申涛. 影响细胞免疫功能中药的研究概况.上海中医药杂志，1997，11(1)：31-33.
8 边风华，潘祥龙，樊梅凤. 去疣合剂治疗扁平疣60例. 上海中医药杂志，2002，9(1)：31-32.
9 徐梓辉，周世文，黄文权，等. 薏苡仁多糖对实验性糖尿病大鼠红细胞免疫、T淋巴细胞亚群的影响.湖南中医学院学报，2001，21(1)：17-19.
作者单位： 澳门特别行政区，澳门仁伯爵综合医院妇产科
(编辑：守 中)