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Antihypertensive action of moxonidion on secondary hypertension in rats
Zhang Wei，Zhu Weizhong，Huang Jinhua
Department of Pharmacology，Medical College，Nantong University，Nantong226001.
【Abstract】 Objective To study antihypertensive action of the domestic moxonidine on secondary hypertension in rats.Methods Arterial blood pressure was determined directly by a catheter of carotiad artery or indirectly by a tail-cuff method.Results Arterial blood pressure after administration of moxonidine was reduced both conscious and anesthetizied renal-hypertensive rats.Conclusion Moxonidine made in China obviously lowered blood pressure on symptomtic hypertension in rats.
【Key words】 moxonidine clonidine hypertension
莫索尼定（moxonidine）是近年来研制开发的第二代中枢性降压药。由于该新品药理作用选择性高，长期用药降压效果显著，且不良反应较少，因而具有广泛的临床应用前景 ［1，2］ 。本实验研究旨在观察国产盐酸莫索尼定对继发性高血压大鼠的降压效果，为其临床用药提供依据。
1 材料与方法
1.1 材料 （1）动物:SD大鼠，雌雄不拘，由南通医学院实验动物中心提供，合格证:SCXK（苏）2002-009。（2）药物:盐酸莫索尼定，白色粉末，纯度≥99.8%，临用时用生理盐水配制，pH7.2～7.4，由南通制药总厂合成提供，批号961002;盐酸可乐定，白色粉末，纯度≥99.7%，由丹阳制药厂生产，批号960903。（3）主要仪器:LMS-2B型二道生理记录仪，YH-3型生理压力换能器，HX-Ⅱ型清醒小动物血压测量器（湖南医科大学研制）。
1.2 方法 （1）继发性高血压大鼠模型制备 ［3］ :SD大鼠左侧肾动脉用0.2或0.25mm内径的银夹狭窄，右侧肾脏不触及，造成二肾一夹型（two-kidney one-clip，2K-1C）肾性高血压模型。术前、术后6～7周分别测2次，间隔4～5天，两次血压基本一致。清醒状态尾动脉间接测压方法详见下文，按文献 ［3，4］ 标准，造型处理后，凡血压比处理前高4kPa（大于正常血压4个标准差值）以上，且高于17.5kPa时，可确定为高血压疾病模型形成。造型组中存活大鼠中达到高血压形成标准的大鼠数占存活大鼠的比率，即形成率。（2）清醒状态下，大鼠尾动脉间接测压 ［3］ :用尾脉搏测压法（压电换能法）。在室温22～25℃条件下，将清醒状态大鼠置于39℃温罩（用温控器调节温度恒定）约5min，正式测压前训练若干次。该方法所测压为大鼠收缩压。①一次口服给药的降压试验:大鼠随机分成若干组，盐酸莫索尼定3个剂量组，盐酸莫索尼定对照品组和盐酸可乐定组作阳性对照，生理盐水组作阴性对照。根据予实验时，盐酸莫索尼定对血压作用特点，测定给药后1、4、24、48、72h血压，分别与给药前或生理盐水作用相比较。②连续每天1次口服给药降压试验:分组同上，连续给药7天，每天1次，测定每天给药前、给药后1h血压及心率的变化，停药后观察3天。人拟推荐剂量为盐酸莫索尼定0.4mg/kg左右，按动物体表面积换算，大鼠口服剂量约为0.04mg/kg左右，本实验所用剂量大于理论折算剂量。（3）麻醉状态颈动脉插管直接测压:血压稳定20min后，以0.2ml/100g的药液灌胃，大鼠随机分为盐酸莫索尼定组、盐酸莫索尼定对照品组、盐酸可乐定组及生理盐水组，测定给药前及给药后不同时间的平均动脉压。
2 结果
2.1 继发性高血压大鼠模型形成 术后6～7周继发性高血压大鼠（2K-1C）其高血压形成情况见表1，形成率达95%，此与文献 ［4］ 报道相似。
表1 术后6周继发性高血压大鼠（2K-1C）血压变化 （略）
2.2 一次口服盐酸莫索尼定对清醒继发性高血压大鼠的降压作用 根据预实验结果，决定测压时间点。给药后30min均出现血压下降，并使心率变慢，各组以给药后1h降压作用最明显，3mg/kg组作用能维持4h以上，10mg/kg组作用维持24h，3mg/kg组24h后和10mg/kg组48h后仍有下降趋势，但无统计学差异，见表2。盐酸莫索尼定对照品（3mg/kg）作用特点与盐酸莫索尼定（3mg/kg）相似。盐酸可乐定组24h后仍有降压作用，并减慢心率，若以给药后1h，盐酸可乐定1mg/kg组与盐酸莫索尼定10mg/kg组降压百分率相比，无差异，见表3。盐酸莫索尼定3mg/kg对清醒继 发性高血压大鼠平均动脉压、心率的影响见图1。
表2 一次口服莫索尼定对清醒继发性高血压大鼠（2K-1C）降压作用 （略）注:与给药前比较， * P<0.05， ** P<0.01，与生理盐水组比较， △ P<0.05， ΔΔ P<0.01（仅统计给药后1h）。
表3 一次口服莫索尼定1h后对清醒继发性高血压大鼠降压作用 （略）注:与生理盐水组比较， * P<0.05， ** P<0.01
2.3 连续口服盐酸莫索尼定对清醒继发性高血压大鼠的降压作用 结果见表4，盐酸莫索尼定各剂量组给药3天后，降压作用达最大，以后每天给药，血压基本维持在该水平，在前3天中，每天给药前血压与前一天给药后1h时血压值有差异，但与第1天给药前血压比，仍有降压作用。盐酸莫索尼定对照品与盐酸可乐定也有类似的特点，其中给药第7天盐酸莫索尼定对照品组（0.4mg/kg）与盐酸莫索尼定组（0.4mg/kg）相比，血压、心率下降百分率相似，而盐酸可乐定0.13mg/kg组与莫索尼定0.4mg/kg或1.3mg/kg组差异无显著性（P<0.05），见表5。停药后，各剂量组一般在48～72h后血压恢复至给药前水平（与给药前无统计学差异）。盐酸莫索尼定0.4mg/kg对清醒继发性高血压大鼠平均动脉压与心率的影响见图2。
图1 一次口服盐酸莫索尼啶（3mg/kg）对肾性高血压大鼠血压与心率的影响
图2 连续给予盐酸莫索尼啶（0.4mg/kg）对肾性高血压大鼠血压与心率的影响
表4 连续给予莫索尼定对清醒（略）注:A给药后，B给药前，与第1天给药前比较 * P<0.05， ** P<0.01;与前一天给药后比较， Δ P<0.05， ΔΔ P<0.01;与生理盐水比较 + P<0.05， ++ P<0.01（仅统计第7天给药后）
表5 连续给予莫索尼定第7天对清醒继发性高血压大鼠（2K-1C）降压作用（略）注:与生理盐水组比较， ** P<0.01
2.4 一次口服盐酸莫索尼定对麻醉继发性高血压大鼠的降压作用 结果见表6，盐酸莫索尼定各剂量组给药后2h内均有降压作用，0.40、1.30mg/kg组，血压下降与心率减慢基本同步，0.13mg/kg组，心率先恢复。1.3mg/kg组，降压作用维持4h左右。盐酸莫索尼定各剂量组在给药后1h，降压作用最明显，给药1h各组降压百分率见表7，盐酸莫索尼定0.4mg/kg与盐酸莫索尼定对照品0.4mg/kg对血压与心率的影响作用相当，盐酸可乐定0.13mg/kg与盐酸莫索尼定0.4mg/kg和1.3mg/kg组相比，作用无显著差异（P>0.05）。盐酸莫索尼定的降压作用与剂量有关，经计算，盐酸莫索尼定降低麻醉继发性高血压大鼠3kPa血压（平均动脉压）的剂量约为0.19mg/kg。盐酸莫索尼定0.4mg/kg对麻醉继发性高血压大鼠平均动脉压和心率的影响见图3。
表6 一次口服莫索尼定对麻醉继发性高血压大鼠（2K-1C）降压作用 （略）注:与给药前比较， * P<0.05， ** P<0.01
表7 一次口服莫索尼定后对麻醉继发性高血压大鼠降压作用 （略）注:与生理盐水比较， ** P<0.01
图3 一次口服盐酸莫综尼啶（0.4mg/kg）对麻醉肾性高血压大鼠血压与心率的影响
3 讨论
第一代中枢降压药可乐定于20世纪70年代用于临床治疗高血压，但因其常常伴有口干、便秘、嗜睡、抑郁、眩晕、头痛、恶心、心动过缓、食欲性欲不振，以致性功能障碍等副作用，且部分患者停药后出现交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压突然升高，故在发达国家已被临床淘汰 ［5，6］ 。国内可乐定片剂（降压110片）及其复方制剂（珍菊降压片）目前之所以仍有相当大的临床用量，一方面是由于其价格相对便宜，患者容易接受而已，另一方面则是部分临床医生不关注高血压患者的生活质量，忽视药源性疾病之故。第二代中枢降压药莫索尼定作用于延髓嘴端腹外侧区的咪唑啉I 1 受体，导致外周交感活性下降，血浆儿茶酚胺及肾素活性显著降低。其降压强度与可乐定相近，但由于其对咪唑啉I 1 受体作用选择性高，且对受体α 2 作用较弱，因而不良反应少且轻微，如抑制唾液分泌作用为可乐定的1/3，镇静作用仅为可乐定1/20，无心动过缓和停药反跳现象。本实验研究结果表明:盐酸莫索尼定对（动物模型）高血压大鼠具有较稳定而确切的降压疗效，降压幅度与可乐定相当，随着新一代中枢性抗高血压药盐酸莫索尼定的上市，必将给占人口10%的众多高血压患者带来福音。
参考文献
1 Ernsberger P.The I-imidaoline receptor from binding site to therapeu-tic target in cardiovascular disease.J Hyper，1997，15（1）:9-25.
2 Prichard B.The use of moxonidine in the treatment of hypertension.J Hyper，1997，15（1）:47-56.
3 徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学，第2版.北京:人民卫生出版社，1991，805-810.
4 顾德官，顾天华，宋代军，等.实验性高血压大鼠的血压观察.上海第二医学院学报，1985，2:102-104.
5 Swedbery K，BristowM，Cohn JN，et al.Effects of sustained release mox-onidine，an imidazoline agonist，on plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure.J Am Heart Associ，2002，105（15）:1797-1803.
6 Uonend O，Marsalek P，Russ H，et al.Moxonidine treatment of hyperten-sive patients with advanced renal failure.J Hyper，2003，21（9）:1709-1717.
基金项目:江苏省科技攻关项目资助课题（No BE96049）
作者单位:226001南通大学医学院药理学教研室