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盐酸头孢他美酯（Cefetamet Pivoxil Hydrochloride）是新上市的第三代口服头孢菌素前体药，它是以7-ADCA ［1～3］ 为起始原料，C7-NH 2 与氨噻肟乙酸〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺-乙酸〕缩合，C 2 -COOH与三甲基乙酰氧甲基酯化后与盐酸成盐而得。该产品由罗氏公司开发（Ro15-8075），日本武田制药公司研制，并于1987年在日本组织全国规模的研究。自1992年上市以来，已在世界各国应用。作为抗感染口服药物，本品最独特的优点是口服后在体内迅速被肠壁和肝脏中酯酶水解为具有抗菌活性的头孢他美（Cefetamet）而发挥作用 ［4］ 。其化学名称为:（6R，7R）-3-甲基-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐。西欧各国从1983年起进行研究，1986年开始临床试验，1984～1990年在很多国际性学术会议上作了报告。日本1986年开始进行第一项临床试验，全国性的临床试验结果出自1989年。现将头孢他美酯的抗菌性质、药代动力学、临床应用、毒性、副作用和稳定性等作如下综述。
1 头孢他美酯的抗菌性
头孢他美酯体外抗菌活力较弱，不及其母体化合物头孢他美活性强。头孢他美酯在进入肠壁和肝脏中被酯酶水解成活性化合物头孢他美 ［4］ ，其抗菌活性大大提高。头孢他美酯对肺炎球菌的作用最强，对金葡球菌、表葡球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、四联球菌等均有一定抗菌作用。对革兰阴性菌中的大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌均有较强的抗菌活性，疗效明显优于头孢噻啶、头孢唑啉、头孢克洛2～64 ［5］ 倍。对淋病奈瑟球菌包括产生β-内酰胺酶的耐药菌株也很有效（MIC≤0.125mg/L）。对变形菌、普罗威登斯菌、小肠结肠炎耶尔森菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼菌也有一定的抗菌活性。并对80%产生β-内酰胺酶菌株仍敏感。活性体他美游离酸对呼吸道感染的主要病原菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、黏膜炎布兰汉球菌、肺炎克雷伯菌具有极好的抗菌作用。对慢性支气管炎及细菌性肺炎的有效率为72.7%。本品对苍白螺旋体（梅毒螺旋体）有活性，大多数假单孢菌和其它革兰阴性菌的非发酵杆菌如柠檬酸杆菌对本品具有耐药性，这与其他头孢菌类相似，头孢他美对厌氧菌中的脆弱拟杆菌和消化球菌及消化链球菌的活力较头孢克洛强，MIC 50 分别是32mg/L和16mg/L。头孢他美对由头孢克肟、头孢呋辛酯、头孢克洛选择的革兰阴性菌的外壁有很快的穿透速度，其结合部位是青霉素结合蛋白（PBP） 3 ，其次为P S 1a和1b。本品高浓度（20mg/L）在体外能增强人中性粒细胞的杀菌作用。本品对敏感菌的最低杀菌浓度比MIC高1～4倍，血清补体可增强本品的杀菌能力。由实验动物的败血症、肾盂肾炎、呼吸道感染和梅毒感染模型证实，本品的体内抗菌活性与体外抗菌作用一致，只是抗菌活性弱。本品体外抗菌活性不受琼脂培养基成分、接种量、pH值和人血清浓度的影响。
2 头孢他美酯的药代动力学性质
2.1 头孢他美酯的药代动力学参数 头孢他美酯对酸稳定，胃肠道pH值改变并不影响其药物动力学的性质。Blouin ［6］ 在18例健康男性志愿者于口服头孢他美酯同时服用抗酸药或雷尼替丁，通过抑酸测定头孢他美的F、AUC、Tmax、Cmax等各项参数均无明显改变（P>0.05）。 Blouin ［7］ 对152例健康志愿者测定的结果如下:总体清除率:8.16L/h，肾清除率7.14L/h，非肾清除率1.02L/h稳态分布容积0.29L/kg，终端的消除半衰期2.2h，尿中回收率为88%，血浆白蛋白的结合率是22%。2.2 健康成人体内动态
2.2.1 单次给药 健康男子6例饭后单次口服本品250mg（效价194mg）及500mg（效价388mg）时，血药浓度峰值（Cmax）于给药后2.3～2.5h分别达3.99、6.06mg/L，血浆中浓度半衰期（T 1/2 ）约1.5h，血浆中浓度曲线下面积（AUC）分别为18.9、33.1mg·h/L，基本上与用量成正比。24h内尿排泄率为给药量的60%，大部分于给药后12h内排泄。
2.2.2 连续给药 饭后口服本品500mg，每日3次，连续7天，结果表明末次给药时的药代动力学指标与单次给药几乎无差异，用药中与末次给药后24h内尿排泄率大致相同，连续给药未见蓄积性。
2.2.3 食物的影响 头孢他美酯的口服剂型有片剂和糖浆剂，糖浆剂的绝对生物利用度在38%与47%之间，且不受食物的影响 ［8］ ，而片剂则不同。Koup的报告指出 ［9］ ，在空腹和标准早餐后分别服用头孢他美酯1500mg，测定绝对生物利用度和Tmax，药物的吸收率从（31±7）%增加到（44±4）%，而吸收速率Tmax由（3.0±0.6）h延长到（4.8±0.4）h。另用健康男子6例空腹及单次口服本品500mg，采用交叉法对血浆浓度及尿排泄进行研究，发现空腹给药时的Cmax为4.99mg/L，饭后给药时为6.06mg/L，空腹时给药后24h内尿排泄率为给药量的40%，饭后给药后24h内尿排泄率为给药量的60%，也表明饭后给药较空腹时吸收率高，说明人体对头孢他美酯片的吸收量随食物而增加，但吸收时间延长。
2.2.4 丙磺舒联用时的体内动态 采用交叉法，对健康男子6例饭后单独口服本品250mg及联用丙磺舒1g时，头孢他美血浆浓度及尿排泄率进行比较，发现联用丙磺舒时，Cmax上升，Tmax、T 1/2 延迟，AUC增大，表明头孢他美肾排泄机制除肾小球滤过外，还有一部分由肾小管分泌以原形从肾脏排除。
2.3 不同年龄者体内动态 无明显肝功障碍、肾功障碍的高龄患者7例（平均年龄81.5岁），饭后单次给予本品500mg，结果Cmax上升，Tmax延迟，其全身清除率和肾清除率较年轻人低，半衰期延长 ［10］ 。Hayton ［11，12］ 对年龄为3～12岁儿童静注头孢他美和口服头孢他美酯糖浆，获得头孢他美酯平均半衰期为（1.97±0.6）h，与成人半哀期（2.46±0.33）h相比是存在差异的，而药物残留时间均值为（2.35±0.94）h，尿中消除率为（79.9±8.99）%，均低于成人。
2.4 肝肾功能障碍患者体内动态 Hayton ［13］ 对12例无腹水的肝硬化患者静脉滴注头孢他美和口服头孢他美酯，其总清除率、稳态分布容积、半衰期、吸收率及Cmax、Tmax与正常人比较（12例健康者）均无差异性。各种肾功能障碍患者7例，饭后单次给予本品250mg，测定血浆浓度及尿排泄率。因为头孢他美酯的排除是依赖肾功能的，所以结果发现肾功能障碍增加，Cmax上升、Tmax、T 1/2 延迟，AUC增大，24h内尿回收率亦随肾功能低下而呈减少倾向，重度障碍病例给药24h内尿回收率显著低下，约为4.5%。
2.5 组织内转运
2.5.1 扁桃体组织转运 预定摘扁桃体患者9例，口服本品500mg，测定血浓度及扁桃体组织内浓度，给药后3～4h在扁桃体组织内药物浓度达1.09～2.76μg/g，对血清药物浓度比率为19.9%～45.5%。
2.5.2 咯痰转运 慢性支气管炎2例，支气管扩张6例，单次口服本品500mg，定时测定血浓度及咯痰浓度。咯痰药浓度峰值于给药后4～7h达0.36～0.68mg/L。咯痰药物浓度对血清药物浓度比率为5.9%～10.8%。
3 孢他美酯的临床应用
本品在日本和欧洲对上下呼吸道感染、尿道感染和淋病患者进行了大量疗效研究。关于一般性临床试验，对1380例成人各种感染症进行了实验，对其中1302例有效病例进行了分析。综合分析结果为:有效者1047例，占80.4%。从疾病类别看来，慢性支气管炎98例，有效者占78.6%;肺炎91例，有效者占87.9%;咽喉炎25例，有效者占96.0%;扁桃体炎24例，有效者占95.8%;肾盂肾炎517例，有效者占64.9%;膀胱炎371例，有效者占76.2%子宫内感染90例，有效者占93.3%;子宫附属器炎46例，有效者占80.4%;中耳炎48例，有效者占66.7%。本品对急性中耳炎患儿疗效，相当于头孢克洛的疗效。本品治疗急性窦炎效果也与头孢克洛的效果相似。本品治疗溶血性链球菌引起的扁桃体炎，其抗菌效果也与用青霉素V的效果相似。见表1、2。
表1 头孢他美酯的临床疗效（略）
表2 头孢他美与4种对照药药敏试验结果（略）本品治疗急性支气管炎或慢性支气管炎急性恶化疗效与头孢克肟、头孢克洛和阿莫西林效果相似。本品单剂2000mg治疗单纯性尿道炎治愈率为74%～93%，其效果比单剂头孢氨苄强。本品单剂1500mg治疗淋病性尿道炎的有效率为100%。 对糖尿病人并发感染的治疗，Sourander报告 ［14］ ，作者以25例非糖尿病病人与25例糖尿病病人配对，两组年龄、性别与顺应性因素一致。所有病人均以头孢他美酯 2000mg qd治疗10天，两组病人均患有尿路感染，结果发现对大肠埃希菌两组根治率相同，分别为92%和87.5%，在高危糖尿病组对肾功能未见不良反应，所以头孢他美酯对糖尿病病人并发感染的治疗是安全和有效的。
4 毒性
4.1 急性毒性试验 见表3。
表3 急性毒性试验（略）
4.2 亚急性毒性、慢性毒性 对大白鼠给药，剂量为200～800mg/kg;对狗给药，剂量为188～752mg/kg，7周后改为940mg/kg。这样经过13周后，大白鼠体重增加受到抑制，皮肤表面有黄褐色油脂性物质，血糖值减少，盲肠膨大;狗中高剂量组的体重轻度减少。无影响的剂量为:大白鼠:200mg/（kg·d）;狗:376mg/（kg·d）。对雌性大白鼠、狗静脉注射给药，剂量分别为50mg/kg、200mg/kg，给药14天后，大白鼠体重增加被抑制，白细胞增加;雌狗在给药初期有轻度呕吐。当对大白鼠小剂量给药80～800mg/kg，给药52周后，没有诱发特异性变化，无影响剂量为80mg/（kg·d），对于狗来说，给药剂量80～800mg/（kg·d），经52周反复给药后，对体重的增加有轻度抑制，没发现慢性诱发性变化。
4.3 特殊毒性 对大白鼠进行生殖实验，口服给药20～500mg/kg，对动物体重有轻度抑制作用，对摄食也有抑制，未见对生殖系统的其它影响，没发现有畸胎情况。对兔子进行生殖试验，发现对肠内菌群有影响，但未发现致畸现象。对兔子进行活体实验，静脉给药（1000mg/kg），没有发现肾毒性。在毒性试验用量范围内，对大白鼠、狗等连续给药，观察其血中及尿中卡尼丁的变化。结果发现，高剂量时，血中游离卡尼丁减少，没有发现对安全性的影响。
5 副作用
临床试验1939例，副作用发现率75例，占13.9%。主要副作用为腹泻、胃部不适（0.5%）、食欲不振（0.4%）及皮肤反应（包括荨麻疹、红斑、皮疹、湿疹、口疮和紫癜）。其它与本品有关的不良反应少见且轻微。临床检查有异常变化的有:GPT上升4.4%。GOT上升3.9%。中性粒细胞增加2.6%。但GPT、GOT的变化都较轻，停药后恢复正常。
6 稳定性
本品在密闭容器中室温可保存27个月。温度25℃，相对湿度75%的条件下可保存6个月;50℃时分解产物增加。温度30℃，相对湿度90%时，颜色变黄且有气味，水分增 加，分解产物增加。在光照下，情况也同样发生变化。本品制剂后包装，可在室温下保存26个月。结语:综上所述，本品作为呼吸道感染治疗用口服头孢菌素的实用性高，是安全、易于服用的广谱抗生素，适合于临床应用。
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作者单位:150080黑龙江大学应用技术学院