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Prevention of propofol-induced injection pain in children by remifentanil pretreatment
Wang Chen，Yuan Zhihao，Ma Weigen.
Department of Anesthesiology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin300074.
【Abstract】 Objective To compare the efficacy of pretreatment with remifentanil on injection pain of propofol with lidocaine prior to or mixed with propofol.Methods 120patients undergoing elective intravenous anesthesia（aged3～12，ASAⅠ～Ⅱ）were randomly divided into3groups，remifentanil group（Group A，n=40），lidocaine pretreatment（Group B）or mixture（Group C）groups（n=40，respectively）.Besides the vital signs（HR，MAP，SpO 2 ），the efficacy of each agent（the incidence and severity of pain on injection of propofol），ratio of answering ques-tions，the onset time of propofol and its doses，and any possible adverse reaction were also monitored and recorded.Re-sults In the Group A，the incidence and severity of pain on injection of propofol were significantly lower than those in both Group B and C（P<0.005）.After induction，MAP decreased significantly in all the three groups，so did HR in Group A，while there was no difference in the onset time and consumption of propofol intravenous induction.Conclu-sion Pretreatment with remifentanil0.5μg/（kg·min），60seconds before propofol has a better effect than lidocaine0.5mg/kg prior to or mixed with propofol when used in preventing injection pain of propofol in pediatric patients.
【Key words】 propofol injection pain remifentanil lidocaine pediatric
丙泊酚广泛用于儿科麻醉，作为麻醉诱导、维持及辅助镇静药物，主要缺点是注射痛，常用利多卡因预先或混合注射预防，但可能发生细菌污染、毒性反应;也可应用短效阿片类药物如芬太尼或阿芬太尼 ［1，2］ 。新近报道，成人预先注射新型短效阿片类药物瑞芬太尼与利多卡因同样有效 ［2］ 。我们研究小儿预先持续泵注瑞芬太尼预防丙泊酚注射痛的效果，并与预先/混合注射利多卡因的标准方案相对照。
1 资料与方法
1.1 患者选择及分组 120例拟行全身麻醉的手术患儿（3～12岁），ASAⅠ～Ⅱ级，术种包括腹腔镜阑尾切除术、腹腔镜睾丸固定术、肾盂成型术、四肢整形手术等，除外体重指数（BMI）>30、体重>50kg、过敏性疾病史、认知/行为障碍、入室时哭闹不安、术前无静脉通路以及术前一月内用过非甾体类解热抗炎镇痛药（NSAIDs）者 ［3］ 。随机分三组，每组40例，均用1%丙泊酚（得普利麻 ○ R ，1%w/v，AstraZeneca）2.5mg/kg诱导患儿入睡，其中，A组静注生理盐水（NS）0.025ml/kg，同时微量泵注射瑞芬太尼0.5μg/（kg·min）（1mg用NS稀释至50ml，速度0.25ml/（kg·min），60s后静注丙泊酚;B组，静注2%利多卡因0.025ml/kg（0.5mg/kg），同时微量泵注射NS0.25ml/（kg·min），60s后注入丙泊酚;C组，静注NS0.025ml/kg，同时微量泵注射NS0.25ml/（kg·min），60s后注入2%利多卡因0.025ml/kg（0.5mg/kg）和丙泊酚新鲜混合液。B组混合液及各组泵注液均在室温下、诱导前即刻由同一麻醉医师配制。
1.2 围麻醉期处理 术前45～60min肌注阿托品0.01mg/kg，异丙嗪1mg/kg。在病室内，家属陪伴下，穿刺手背小静脉并置入24G静脉留置针，麻醉诱导用1%丙泊酚2.5mg/kg（速度3ml/10s）静注，于注入药液0.1ml/kg后暂停注射5s，评定注射痛程度，然后继续注入余量及维库溴铵0.5mg/kg行气管内插管，以咪唑安定、芬太尼分次注射或瑞芬太尼持续泵注维持麻醉，按需间断注射维库溴铵。监测心电图（EKG）、脉搏血氧饱和度（SpO 2 ）、心率（HR）、呼吸次数（RR）、无创血压（NIBP），术后转入麻醉后恢复室（PACU）。1.3 注射痛的评定及观察指标 由不清楚分组情况的助手在给药前即刻询问患儿静脉穿刺处是否疼痛（提问1），将肯定回答者排除 ［4］ 并记录不予回答的情况;注入药液0.1ml/kg（试验量）后停止注射5s，由该助手根据Groeningen焦虑评分（表1） ［5］ 评定注射痛程度（其中询问疼痛为提问2，主诉疼痛者视为作出回答，在试验量注射完毕之前意识即已消失者视为不回答），1分以上即认为发生注射痛，并记录不予回答的情况。自注射丙泊酚开始，每隔5s测试一次眼睑反射，记录其消失时间作为意识消失时间，并记录至该时刻丙泊酚总用量（按体重计算）作为丙泊酚诱导剂量。诱导前即刻及意识消失时即刻测量、记录HR和MAP。提问2时观察患儿有无呼吸困难及屏气，诱导后30min内观察有无局麻药中枢神经系统毒性反应，一旦发生即静脉注射咪唑安定0.2mg/kg并给予相应处理。
表1 患儿注射痛评分表 ［2］（略）注: * 鬼脸:指眉向下、挤眼、鼓腮的面部表情
1.4 统计学处理 计量资料用ˉx±s表示，行方差分析和q检验（年龄、体重、组间血流动力学比较、意识消失时间、丙泊酚诱导剂量）、t检验（同组诱导前后血流动力学比较），计数资料用χ 2 检验（注射痛发生率），P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 病人一般资料 见表2。术种分布无统计学差异。
表2 3组患儿一般资料比较 （略）
2.2 血流动力学指标 见表3，诱导后MAP均低于诱导前，有统计学意义（P<0.05），A、C两组差异有显著性（P<0.01），同一时刻三组之间MAP差异无显著性;A组HR诱导后较诱导前显著下降，与B、C两组比较亦然（P<0.01）。
表3 患儿血流动力学变化 （略）注:与诱导前相比， * P<0.05， ** P<0.01;与A组相比， # P<0.01
2.3 各组注射痛发生率、注射痛评分分布情况以及意识消失时间、丙泊酚诱导剂量见表4。A组（25.0%）注射痛发生率低于其它两组（B组45.0%，C组50.0%），有统计学意义（P<0.005）;B、C两组的注射痛发生率及分布均相近，且注射痛评分2～3分的病例数（B组16例，C组9例）高于A组（4例）。
2.4 各组之间相比，患儿的意识消失时间及丙泊酚诱导剂量差异无显著性。在观察期间均未见局麻药毒性反应发生。注射痛评估时无患儿发生屏气、SpO 2 下降。
2.5 对提问1，共15例（12.5%）未回答，三组分布依次为4 例、3例、5例，无患儿因做出肯定回答被排除。提问2，18例（15.0%）不回答，三组依次为7例、3例、8例（见表5）。
表4 注射痛发生率、疼痛评分和意识消失指标 （略）注:与B、C两组相比， * P<0.005
表5 提问回答情况和年龄分布（略）
3 讨论
3.1 丙泊酚诱导平稳、镇吐、苏醒迅速完善，应用广泛，主要缺点是注射痛，特别是用于诱导或区域阻滞的镇静时，小儿麻醉亦然，发生率6.6%～82% ［3～8］ ，导致病人身心痛苦，降低麻醉质量 ［1，7］ 。机制不清，一般认为可分为源于酚类直接刺激的即发痛和刺激成分接触血管内皮时，引起疼痛介质释放的延迟痛 ［1，7］ 。儿科标准预防方法是在诱导前即刻将一定剂量（0.1～1.0mg/kg）的利多卡因混合入丙泊酚中注射，有效率可达21%～100% ［4，7］ 。新近系统综述认为0.5mg/kg利多卡因提前30～120s注射，并用止血带，效果最佳 ［9］ ，但是儿童，特别是婴幼儿，难以耐受止血带。在诱导期使用利多卡因增加了复合神经阻滞时局麻药毒性反应的可能。选用短效芬太尼类药物（芬太尼、阿芬太尼）预先注射，其优点是该类药物本身即为TIVA的组成部分，应用方便，但其机制为中枢性或外周性尚不清楚 ［1，2，8］ 。瑞芬太尼起效及清除均快，适于持续给药，作用及副作用与其它阿片类药物相似，效能20～30倍于阿芬太尼，而呼吸抑制、肌僵的发生与剂量和注速相关，停药后很快恢复，短时间持续注射对BP和HR影响不大 ［10］ 。成人研究表明，预先注射瑞芬太尼0.25μg/（kg·min），持续60s可有效预防丙泊酚注射痛，其效果与40mg利多卡因预先注射时相当 ［2］ 。其机制为:（1）作用于血管壁神经末梢的μ受体;（2）空间结构与局麻药有相似性，产生局部麻醉效应，而持续输注可以保证其与血管壁持续接触 ［2］ 。该方法还可避免混合药物时必须的无菌操作，减少无机物和细菌沾染 ［1，11］ 。本研究使用0.5μg/（kg·min）的速度，是因为儿童药物分布容积较大，故将成人剂量加倍。对照组利多卡因剂量系根据文献确定 ［2，4，9］ ，A、C两组提前60s预注是为使药物与静脉内皮接触充分。出于伦理的考虑，本研究未设空白对照。我们发现，A组注射痛发生率低于混注或预注0.5mg/kg的利多卡因，结合其起效时间综合考虑，其机制应为以局部作用为主，尚不能排除全身作用的可能。瑞芬太尼由于含甘氨酸，不能用于神经阻滞，但比其效能弱的芬太尼用于硬膜外镇痛时，效果与0.25%布比卡因相当，因此其静脉局部麻醉作用（Bier阻滞）不逊于2%利多卡因。由于其全身作用起效迅速，故预注60s后即可起效尚难以区分全身和局部效应，今后可进一步观察更短时间（<30s）是否仍在有效;同时与其它全身麻醉药相对照，已有混合硫喷妥钠、预注氯胺酮有效的报道 ［1，3］ 。从注射痛评估时，无人发生屏气和呼吸抑制来看，即使有全身作用，亦非主要因素。B组注射痛发生率（45%）与C组（50%）相近，均略低于国外相近剂量的报道 ［1，4］ 。可能是术前用药等相关处理不同。从注射痛评分的分布看，中重度疼痛人数B、C两组>A组。虽无统计学差异，但也表现出瑞芬太尼效能更强的趋势。
3.2 对小儿注射痛的测量较困难，本研究所有方法常用于小儿穿刺操作疼痛/不适，综合考虑了主诉、行为变化等因素，较为可靠 ［5］ 。给予试验量（0.1ml/kg）后暂停5s是给予受试者时间体察和报告疼痛及程度，该技术也可以使得镇静程度尽可能标准化 ［4］ 。试验量后，各组不能回答问题的患儿数均有增加，年龄分布则大体相同。提问1、2不回答者的比例均低于国外相似报道 ［4］ ，可能与不同人群的人类学特征有关。尽管未评定试验量之后的镇静水平，但是这是导致回答率下降的最大可能。成人用瑞芬太尼复合丙泊酚诱导时，后者诱导意识消失的剂量由2.33mg/kg减少至1.66mg/kg ［10］ 。本研究并无类似发现，但也不能排除该剂量瑞芬太尼有可能与丙泊酚协同而影响意识水平，需进一步研究。年龄对回答能力的影响从本研究结果看并不显著。
3.3 注射痛的影响因素很多，包括术前药、注射部位、静脉口径、注射速度、丙泊酚水相浓度、血液缓冲效应、静脉输液的速度、丙泊酚温度、注射器材料、与之混注的药物等 ［1］ 。我们对注射速度、注射部位、药液混合方法等进行了标准化 处理，三组注射液的丙泊酚浓度分别为A组1%、B组1%（利多卡因容积比1∶30）、C组0.909%（利多卡因容积比1∶10），差别很小，不致影响测定结果 ［8］ 本研究未观察瑞芬太尼与丙泊酚混合注射是否有效，理论上也反对将两种静脉诱导药相混合，因有剂量错误、过敏反应、恢复期意外等可能 ［7］ 。由于瑞芬太尼清除迅速，未研究恢复期效应，包括记忆、意识、术后恶心呕吐、静脉炎等。
4 结论
综上所述，体格发育正常的小儿，麻醉诱导时可以提前60s泵注0.5μg/（kg·min）的瑞芬太尼减小丙泊酚注射痛的程度及发生率，效果优于利多卡因0.5mg/kg预先注射或与丙泊酚混合注射，还可避免后者必须的无菌操作、减少无机物和细菌沾染，复合局部阻滞时亦不增加局麻药中毒危险。对于最小有效剂量、最佳预注时间、不良反应及机制有待进一步研究。
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作者单位:300074天津市儿童医院麻醉科