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【摘要】 β-内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁合成所需转肽酶的活性而使细菌死亡。多年临床广泛使用实践证明：此类抗生素具有安全、有效、经济的特点。如果在临床上不合理应用，就会造成不良后果。特别是过敏性休克和耐药菌株的不断扩大，给人类健康带来很大影响。为了合理应用β-内酰胺类抗生素，有必要介绍β-内酰胺类抗生素的基本知识和在使用时应注意的问题，以便使我们共同遵守卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》，使β-内酰胺类抗生素不断地造福于人类。
【关键词】 β-内酰胺类抗生素；合理应用
β-内酰胺类抗生素是指化学分子结构中含有由4个原子组成的β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。
1 药物来源
β-内酰胺类抗生素的主要来源是生物合成(发酵)，也可以通过化学合成和半合成的方法制得。有些结构简单的抗生素可以完全人工合成。半合成抗生素是在生物合成抗生素基础上发展起来的。针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点，通过化学结构改造，可以增加药物稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌谱和减少耐药性，改善生物利用度，提高临床疗效和改变给药途径。
2 药物作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用机制主要是抑制细菌细胞壁粘肽转肽酶的活性，使其不能催化转肽反应，从而阻止了细菌细胞壁生物合成，导致细菌死亡。细菌细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构。它决定细菌细胞的形状，保护其不受内部高渗透压而破裂，其主要成分是粘肽。粘肽是原核生物细胞所特有的物质，其网状结构的多糖骨架是由N-乙酰葡糖胺、N-乙酰胞壁酸和多肽线型高聚物经β-1.4糖苷键连接、交替排列而成。粘肽是保证细菌细胞壁机械强度十分坚韧的化学成分。凡能破坏粘肽结构或抑制其合成的物质，均能损伤细胞壁而使细菌变型或裂解。β-内酰胺类抗生素干扰细胞壁粘肽中甘氨酸交联桥与4肽侧链上的D-丙氨酸之间的联结，使细菌不能合成完整的细胞壁，导致细菌死亡。进一步说，是由于其结构和粘肽D-丙酰胺-D-丙胺酸(D-Ala-D-Ala)的末端结构相似，并且有相似的构象，因而取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性与酶活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用，使细菌不能合成完整的细胞壁，导致细菌死亡。β-内酰胺类抗生素所以能与细菌结合，是因为在细菌胞浆膜上存在青霉素结合蛋白(PBPS)，即PBPS是青霉素受体，本身又具有酶的作用，特别是转肽酶的作用。如果细菌体内无转肽酶，细菌细胞壁也就无法合成。以大肠埃希菌为例，此类药物能与PBP1a和PBP1b结合，导致细菌迅速解体；与PBP2结合使细菌变成不稳定的球型体，因溶菌死亡；与PBP3结合使细菌细胞分裂终止而处于丝状体期，也因溶菌而死亡［1］。
3 药理作用与临床适应证
青霉素类抗生素抗菌作用强，在细菌繁殖期内低浓度抑菌，高浓度杀菌。对大多数G+球菌、G+杆菌、G-球菌、少数G-杆菌、螺旋体和牛放射菌有一定抗菌活性。对真菌、原虫、立克次体和病毒等无效。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，必要时可适当增加药物剂量和(或)给药时间。但药物浓度达到一定时，抗菌作用与药物浓度无关，所以不能无故加大药物剂量和(或)给药时间第一代头孢菌素虽对青霉素酶稳定，但仍可被G-菌产生的β-内酰胺酶所破坏。对G+菌作用强于第二、三代。主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤及软组织感染、尿路感染、败血症和心内膜炎等。第二代头孢菌素对G+菌的抗菌作用不及第一代，但对G-菌有明显作用，对厌氧菌也有一定作用。对β-内酰胺酶稳定，肾毒性小于第一代。在头孢菌素中对脆弱杆菌的作用最强的当属头孢西丁。本代药物适应于需氧菌与厌氧菌的混合感染。头孢美唑对消化球菌、消化链球菌等G+厌氧菌也有较强的作用。第一代、第二代对铜绿假单胞菌无效。第三代头孢菌素对G+菌作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对β-内酰胺酶有较高的稳定性。本代药物适应于敏感肠杆菌科细菌等G-杆菌所致的严重感染。对肠球菌属、难辨梭状芽孢杆菌无效。对厌氧菌感染不够理想，对治疗腹腔、盆腔感染时若与抗厌氧菌药物联合应用，效果更佳。对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感的葡萄球菌所致的各种感染有一定作用，但并非首选药。注射用头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用较强。本代口服制剂对铜绿假单胞菌无效。第四代头孢菌素在结构上7-氨基头孢烷酸母核C3位引用了含有带正电荷的季铵苯环基团。由于化学结构的改变，本代药物更易通过G-杆菌的细胞外膜，更易与青霉素结合蛋白(PBPS)结合，并且对β-内酰胺酶更加稳定。所以适应于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。对G+菌、G-菌均有较高疗效。随着对头孢菌素研究的不断发展，第五代头孢菌素也相继问世，并保持第三代的特点，抗菌谱更，增强了对耐药菌株的作用能力，适应于细菌耐药的多种感染的治疗。
4 细菌耐药性与耐药机制
4.1 细菌耐药性 指细菌对药物所具有的相对抗性，亦称抗药性。分为固有耐药性和获得耐药性。耐药程度一般以该药对细菌的最小抑菌程度(MIC)表示。判断某一种细菌对某一抗菌药物是敏感还是耐药，临床上通常以药物治疗浓度与该药对细菌的MIC的相对关系而定，如果此种药物的治疗浓度大于MIC为敏感，反之则为耐药。
4.2 耐药机制
4.2.1 产生灭活酶 使用β-内酰胺类抗生素时细菌能够在反复接触抗生素时产生β-内酰胺酶。这种酶是一种水解酶，能够使β-内酰胺环水解开环而灭活。同时，此酶还能与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，阻止药物与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白(PBPS)结合，进而不能影响细菌细胞壁的合成，使耐酶β-内酰胺类抗生素药效降低或失效。
4.2.2 改变药物作用部位 由于青霉素结合蛋白(PBPS)结构改变，或者合成数量增多，或者产生新的PBPS，都会使之与药物亲和力下降，若想恢复特有的亲和力，则需一定的时间。
4.2.3 影响细菌细胞膜的通透性 细菌的R质粒可诱导产生新的蛋白，阻碍了细菌细胞壁上的水孔的通透性，使药物无法进入。铜绿假单胞菌对β-内酰胺类抗生素的固有耐药性是由于细菌外膜限制抗生素分子的透入而产生耐药。
4.2.4 增加药物外排 细菌胞浆膜上存在主动外排系统，是一组由转运子、外膜蛋白和附加蛋白共同组成的跨膜蛋白。β-内酰胺类抗生素药物分子能被跨膜蛋白主动通过外膜蛋白排除到胞浆膜外，从而不能与青霉素结合蛋白(PBPS)结合或结合减少而耐药。
4.2.5 细菌基因突变 细菌染色体上天然就存在抗生素敏感基因，这种基因通过基因突变可变成耐药基因，原来对某种β-内酰胺类抗生素敏感的菌株就转变成为对这种药物不敏感的耐药菌株。
4.2.6 缺乏自溶酶 有些细菌对β-内酰胺类抗生素杀菌作用下降、或者浓度较低时，本身自溶酶减少而耐药。
5 需要注意的几个问题
5.1 关于药物的选择 β-内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌剂。应根据致病菌是否敏感、药物的抗菌谱、耐酸、耐酶、广谱等性质来选择药物，有条件者应进行药敏试验，切不可盲目应用。
5.2 关于用法用量 β-内酰胺类抗生素t1/2大多为0.5～2.0h，有的达3h。第三代头孢曲松的t1/2为8h。应根据疾病特点和药物t1/2来调整药物的用法用量。一般情况下，达4～5个t1/2后，血药浓度即达稳定状态，这时再加大药物浓度和增加给药次数，不仅造成浪费，而且还会扩大耐药性。已被破坏细胞壁的细菌，称为L细菌。L细菌在临床上可引起尿路感染、骨髓炎、心内膜炎等。常规细菌检查结果常呈阴性，其所致疾病应用β-内酰胺类抗生素后常易复发。如果药量不足或者给药次数不够，可能发生上述情况。所以，应有适宜的用法用量。无指征用药或用药时间过长很易扩大耐药性。另外，应避免局部用药。
5.3 关于耐药性 敏感药物可有效地杀灭细菌，而使用不敏感的药物或者不能掌握正确的用法用量，就会客观上起到保留和扩大耐药菌株的选择作用。因此，原来只占很少比例的耐药菌株被保留下来，并不断扩大。耐药菌株一旦出现，只能等到细菌R质粒自然丢失或人工消除后才能重新转变成敏感菌株［2］。
5.4 关于联合用药 β-内酰胺类抗生素对已经形成完整细胞壁的致病菌无作用，所以应与静止期杀菌剂联合应用，效果更佳。但不应与抑菌剂联合应用。本类药物之间也不可联合应用，因为作用部位相同或相近而竞争PBPS，易使细菌改变PBPS而降低疗效。
5.5 关于预防性用药 预防性用药仅限于临床上经实践证明确有疗效的少数病历。若目的在于防止任何细菌感染，或者长期预防用药，往往事与愿违，甚至扩大耐药菌株。特别是手术科室预防用药，应首先从手术避免污染着手，力争手术后放弃预防用药。必要时，也应尽量减少预防用药。预防用药的用法用量要适当，坚决杜绝治疗式的预防用药。第三代、第四代头孢菌素，非典型性β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂绝不可以预防用药。
5.6 关于不良反应 β-内酰胺类抗生素最大的不良反应就是过敏反应。头孢菌类与青霉素类交叉过敏反应为10%，所以用药应做皮试。一旦发生过敏反应应立即采取果断措施，并且防止菌群失调症的发生。人与哺乳动物的细胞无细胞壁，也无粘肽结构，故β-内酰胺类抗生素对人和哺乳动物几无毒性。另外，肝肾功能不全者或孕妇慎用。
6 讨论
β-内酰胺类抗生素安全、有效。正确应用则会及时解除病人痛苦。如果滥用，不但给病人增加负担，还会使我们面对细菌感染束手无策，这将是致病菌对整个人类的挑战。所以在临床上应共同遵守卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》，从而有效地战胜病魔，为人类的健康而不懈努力。
【参考文献】
1 杨宝峰，苏定冯.药理学，第6版.北京：人民卫生出版社，2003，393-394.
2 李凡，合鸿喜，黄敏.医用微生物学，第5版.北京：高等教育出版社，2003，51.
(编辑：若 木)
作者单位：164095 黑龙江北安，黑龙江省农垦总局北安分局中心医院