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【摘要】 目的 探讨介入联合双灵固本散治疗肝癌的临床效果。方法 100例肝癌患者随机分为两组：实验组为介入联合双灵固本散治疗50例，对照组为单纯介入治疗50例，两组的介入治疗方法相同。结果 试验组CR+PR为68％，对照组为48％（P＜0.05）；缓解腹痛、乏力、纳差、腹水的有效率分别为82％、97％、93％、100％；栓塞后综合征明显减轻（P＜0.01），生活质量（按Karnofsky评分）明显提高（P＜0.01），肝功能及外周血白细胞数目改善（P＜0.001）。结论 双灵固本散联合TACE术治疗肝癌可产生明显的协同抗肿瘤作用，减少术后副反应，对肝功能及骨髓的造血功能具有保护作用，显著提高患者生存质量，是整合治疗肝癌的最好办法。
【关键词】 肝癌；双灵固本散；介入治疗
The clinical research of Shuanglinggubensan therapy for hepatic cancer
CAO Xi-cai,BAI Ren-ju,WANG Xiao-dong,et al.
The Genernal Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China
【Abstract】 Objective To research the efficacy of Shuanglinggubensan combined with interventional therapy in the treatment of hepatic cancer.Methods 100 patients with hepatic cancer were randomly divided into two groups,50 patients treated by Shuanglinggubensan combined with interventional therapy were divided as experimental group. 50 patients treatment only by interventional therapy were divided as control group.Results CR+PR were 68% in treatment group, and 48% in control group （P＜0.05）. In contrast to control group, the postchemoembolization syndrome was alleviated（P＜0.05），the living quality based on Karnofsky grades increase distinctly（P＜0.01），the liver function and leukocyte hepatic cancer, Shuanglinggubensan can alleviate the postchemoembolization syndrome, protect the liver function and medullary function, the clinical syndrome number were inproved significantly（P＜0.001）.Conclusion Shuanglinggubensan combined with interventional therapy may produce synergic antitumor effect in the treatment of hepatic cancer, protect the liver function and medullary function and improve significantly the living quality. It was one of the best methods for treatment of hepatic.
【Key words】 hepatic cancer;shuanglinggubensan;interventional therapy
肝癌发病隐匿，进展迅速，一经诊断，多属中晚期。且多在肝硬化的基础上发生。原发性肝癌手术切除率10％，继发性肝癌为5％。介入治疗肝癌目前被认为是不能手术切除肝癌的首选方法。介入治疗和手术、放化疗一样，发挥治疗作用的同时也产生一定的不良反应，导致免疫力低下、骨髓抑制、肝功能损伤等。由于肝癌及肝硬化不断进展，介入治疗的不良反应使部分晚期肝癌患者不能继续行肝动脉化疗栓塞而放弃治疗。近来，国内外多数学者对癌症提出了整合治疗的方法。
双灵固本散是由灵芝精粉、灵芝孢子粉和辅料经特殊工艺加工制成，动物实验证实，双灵固本散具有诱导多种实体癌细胞凋亡和提高机体免疫力的作用，对放化疗具有协同抗肿瘤作用，并能保护机体正常生理功能，减轻放化疗毒副反应。本课题在介入治疗肝癌的同时联合应用双灵固本散，观察其治疗肝癌的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2001年6月～2002年7月，100例肝癌患者随机分为两组，所有患者均经临床、B超、CT及实验室检查证实。试验组50例，男38例，女12例，年龄32～72岁，平均53.8岁，其中原发性肝癌32例，转移性肝癌18例（包括结肠癌11例，胃癌3例，乳腺癌3例，胰腺癌1例）；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期29例；卡氏评分，80分以上21例，60～80分24例，60分以下5例。对照组50例，男40例，女10例，年龄38～70岁，平均51.2岁，其中原发性肝癌34例，转移性肝癌16例（包括结肠癌9例，胃癌2例，乳腺癌3例，胰腺癌2例）；TNM分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期25例；卡氏评分，80分以上24例，60～80分23例，60分以下3例。经统计学分析两组资料差异无显著性（P＞0.05）。
1.2 治疗方法 介入治疗方法：经肝动脉灌注化疗或灌注化疗栓塞术，采用改良式Seldinger技术，经股动脉穿刺，在DSA监视下，用RH（4-5F）肝管选择性置管于腹腔动脉行腹腔动脉造影及间接门静脉造影。造影剂Angiograffin 总量30ml，用高压注射器注射速度15ml/s，压力300PSF，采用动态连续性摄片，摄片总时间延长至25～30s。观察肝动脉、肿瘤血管及肿瘤染色及门静脉的通畅情况，如发现中枢性肝动、静脉瘘和(或)肝动、门静脉瘘，先用弹簧圈或明胶海绵条栓塞瘘口，然后超选择至肝固有动脉，肝左、右动脉及肿瘤供血动脉，经导管灌注超液化碘油5～20ml与吡柔比星10mg的混悬液，经导管灌注5-Fu 1000mg、匹服平2.0g、吡柔比星10mg；必要时最后用明胶海绵颗粒适量栓塞肿瘤周围的小动脉，肝动脉主干及其主要分支保持通畅。即三明治的方法治疗肝癌。对小肝癌和肿块局限于一叶的单结节性肝癌，行超选择性插管，必要时应用4F肝管或微导管超选择至肿瘤的供血动脉（段及亚段动脉），采用段性或亚段性挤压式充填法栓塞，达到肝动脉和门静脉双重栓塞的目的，以提高疗效，减少并发症。两组患者均采用改良式Seldinger技术，行TAI和(或)TACE术。首先经导管灌注超液化碘油5～20ml与吡柔比星10mg的混悬液，再灌注5-Fu 1000mg、匹服平2.0g、吡柔比星10mg；必要时最后用明胶海绵颗粒行中央性栓塞。对肿块局限于一叶的单结节性肝癌，行超选择性插管栓塞。对造影发现中枢性肝动、静脉瘘和(或)肝动、门静脉瘘，先用弹簧圈或明胶海绵条栓塞瘘口，再行TACE术。
试验组为介入治疗术同时应用双灵固本散，每日2次，每次2g，于餐前1h用100ml开水冲服，共服用1个疗程(15天)。对照组为单纯TAI和(或)TACE术。
1.3 疗效评价标准 术后1个月行常规CT或MRI检查、血常规、出凝血时间、防癌全项及肝功能检查，随访治疗后肿瘤大小、生活质量改变、症状改善（包括：腹痛腹胀、恶心呕吐、纳差乏力等情况）、栓塞后综合征、体重变化、外周血白细胞及肝功能等改变。
1.4 统计学方法 计数资料用χ2检验；计量资料用t检验（治疗前后用配对资料的t检验，组间采用成组设计两样本均数比较的t检验）。
2 结果
2.1 近期疗效 按WHO实体瘤的疗效评价标准评定：CR(完全缓解)，PR(部分缓解)，NC(无变化)，PD(进展)，其中CR加PR为有效率。结果试验组：CR 5例，PR 29例，NC 15例，PD1例，有效率68％；对照组：CR 3例，PR 21例，NC 22例，PD 4例，有效率48％。有效率两组间比较，差异有显著性（P＜0.05），见表1。
表1 两组患者近期疗效比较 (略)
注：χ2＝22.90，P＜0.05
2.2 栓塞后综合征 表现为发热、腹痛、腹胀、恶心、呕吐。按发生程度分为：重度、轻度、无发应。结果试验组：重度反应4例，轻度反应17例，无反应29例；对照组：重度反应12例，轻度反应26例，无反应14例。两组间差异有非常显著性（P＜0.01）。
2.3 生活质量变化 表现为精神、食欲、睡眠、纳差、乏力、肝区疼痛不适的改善。其中术前纳差或食欲低下41例，38例明显改善，有效率93％；术前乏力39例，38例治疗后缓解，有效率97％；肝区疼痛不适28例，缓解22例，有效率82％；术前腹水患者7例，治疗后腹水均有不同程度的减少或消失，有效率100％。采用Karnofsky评分，治疗后评分提高10分以上为上升，降低10分以上为下降，上下波动在10分以内为稳定。结果试验组：生活质量上升34例，稳定15例，下降1例。对照组上升16例，稳定28例，下降6例。两组间比较差异有非常显著性（P＜0.01），见表2。
表2 服用双灵固本散后症状改善情况（略）
2.4 体重变化 治疗后体重上升＞1.5kg为上升，减少＞1.5kg为下降，上下波动在1.5kg以内为稳定。结果试验组：体重上升32例，稳定15例，下降3例。对照组上升4例，稳定38例，下降8例。两组间比较差异有非常显著性（P＜0.01）。
2.5 肝功能变化 两组治疗前后肝功能的情况（见表3）。两组治疗后比较，各项指标差异均有非常显著性（P＜0.01）。
表3 两组患者治疗前后肝功能变化情况 (略)
注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01
2.6 外周血白细胞变化 两组治疗前后外周血WBC的情况（见表4）。试验组治疗前后差异有显著性（P＜0.05），两组治疗后比较，差异有非常显著性（P＜0.001）。
表4 两组患者治疗前后WBC变化情况（略）
注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△△P＜0.01
3 讨论
灵芝是我国传统名贵中药，属真菌类，历代药学专著认为其具有扶正固本、回阳救逆、健脾益肾、补气养血、养心安神的作用，用以治疗多种疾病。现代医学研究也肯定了灵芝的抗肿瘤作用。双灵固本散是采用仿野生栽培的优良赤芝菌种为原材料，以特殊工艺制成，含多糖类、多肽类、核苷类、三萜类、有机锗等成分，具有多种生物学活性，尤其在抗肿瘤方面的显著作用逐渐引起国内外学者的重视。
肝癌是恶性程度很高的实体瘤，在我国发病率很高，手术历来被认为是治愈早期肝癌的唯一方法，但多数肝癌一经发现已属中晚期，手术切除率低。对不能Ⅰ期手术切除的中晚期肝癌，肝动脉灌注化疗栓塞术是公认的首选方法，近期疗效比较满意，多数可使肿瘤缩小。但TACE手术在发挥治疗作用的同时也具有一定不良反应，如免疫力低下、骨髓抑制、白细胞下降，肝、肾功能不同程度的损害等。栓塞有可能不同程度加重肝硬化。由于肝癌及肝硬化不断进展，介入治疗的不良反应致腹水、肝肾综合征、肝性脑病，部分患者因肝功能的持续恶化不能连续行肝动脉灌注化疗栓塞而放弃治疗。临床上不断寻求其他方法和药物，力求进一步提高肝癌的治疗效果，减少介入治疗的毒副反应和肝功能损害，其疗效均不十分满意。本研究发现双灵固本散对TACE术治疗肝癌可产生很好的增效减毒作用。
动物实验已证实，双灵固本散具有抑制多种实体瘤细胞生长和诱导癌细胞凋亡的作用，且能提高放化疗的敏感性。其抗肿瘤机制比较复杂，研究发现双灵固本散有明显的抗突变作用，维持基因稳态；对肝癌细胞端粒酶具有明显抑制作用；对DNA拓扑异构酶有抑制作用，诱导细胞凋亡；并能全面提高机体免疫功能。本研究证实双灵固本散和介入治疗具有协同抗肿瘤作用，近期疗效确切，有效率62％，较对照组显著提高。
肝癌晚期的患者往往有明显的腹痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦等症状，给患者带来不尽痛苦，患者生存质量低下。双灵固本散具有扶正固本的作用，保护身体各脏器功能，可全面提高患者体质，增强疗效，促进康复，明显缓解肝癌患者腹痛腹胀、纳差乏力等症状，改善睡眠和食欲。本组患者显示其对缓解纳差乏力等症状效果显著，有效率90％以上。对癌性疼痛有明显的镇痛作用。生活质量较对照组显著提高，患者一般情况及食欲和睡眠的改善，体重较对照组增加。双灵固本散对缓解腹水引起的腹胀有明显的作用，本研究发现对照组介入治疗后8例出现少量腹水或原有腹水增多；而试验组服用双灵固本散后无1例出现新的腹水，并且术前4例少量腹水和3例中等量腹水的患者，治疗后腹水得到不同程度的减少，3例腹水消失。
肝癌介入治疗后因器官缺血、水肿和肿瘤坏死，多数患者出现化疗栓塞后综合征，加重患者痛苦，双灵固本散能保护组织的正常生理功能，减少栓塞后综合征的发生率，降低反应程度，本组患者显示介入治疗同时服用双灵固本散后腹痛腹胀及发热、恶心等症状较对照组明显减轻，且持续时间短，相当一部分患者栓塞后没有出现明显不适。
双灵固本散能稳定肝细胞膜，增加正常肝细胞的血供，明显改善肝功能，保护化疗药和栓塞剂对正常肝组织的损害，对原有肝硬化也有不同程度的改善。本研究发现试验组与对照组治疗后肝功能的情况差异有显著性。双灵固本散能保护骨髓造血功能，使介入治疗后外周血白细胞始终维持在正常水平，可减少术后感染发生的可能性。
综上所述，双灵固本散联合TACE术治疗肝癌可产生明显的协同抗肿瘤作用，巩固和提高了介入治疗的疗效，减少了术后副反应（化疗栓塞后综合征）的发生率及反应程度，保护了肝功能及骨髓的造血功能，患者临床症状明显改善，生存质量显著提高，介入治疗肝癌同时联合应用双灵固本散是整合治疗癌症的最好方法之一。
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(编辑：罗 彬)
作者单位： 300052 天津，天津医科大学总医院