寻找科技真相的意义远远大于资本的意义。这是理财周报为什么动用如此大精力和版面连续四期追踪重啤
乙肝疫苗事件，以及本期找到张宜俊从科学、科技、原理、实验角度来详细解读重啤乙肝疫苗二期B
临床75张临床图的原因。这也是中国媒体首次用权威专家为公众提供的完全科技答案。
张宜俊的身份是：乙型病毒性肝炎发病机理及治疗的学科带头人，以及肝炎新药转移因子、胸腺肽、慢肝灵、促肝细胞生长素发明者。
关于安慰剂组应答率28.2%的核心原因
28.2%的有效率，实际上不完全是安慰剂，是恩替卡韦的作用。
e抗原是病毒复制的指标，现在要看这个指标(见表一)，安慰剂组应答率28.2%也有可能，要看病例是不是在免疫清除期，转氨酶高不高。转阴要看是什么指标，用什么方法做的。伦理委员会规定，不能给病人打假的针，安慰剂必须加抗病毒药物。
重啤乙肝疫苗实验在浙江做的是加了恩替卡韦的。恩替卡韦是目前抗病毒最好的药。
28.2%的有效率，实际上不完全是安慰剂，是恩替卡韦的作用。实验用的试剂有问题，阴性对照组(安慰剂组)选的药物是最好的恩替卡韦，如果选择拉米夫定效果就比较差。抗病毒药在国内有三种，第一代是拉米夫定，效果比较差，容易反复；第二代叫阿德福韦酯，好一点；第三代就是恩替卡韦。
“他是免疫学家，临床经验不足，所以弄了一种最好的药做对照。如果用拉米夫定，那安慰剂组的数据可能就是10%左右，那就证明疫苗有效。这是实验定位问题，就是说这个免疫治疗，要把原有的抗病毒药的疗效提高多少，如果提多，就有效，结果用最好的药做安慰剂，那效果就提不上来了。”
准确来说，对照组应该叫做阴性对照组，或者叫安慰剂加抗病毒药对照组，不应该叫安慰剂组。用恩替卡韦怎么算安慰呢，就不是安慰了，这就导致看了数据的人理解错了。应该用个相对来说差一点，有缺点的抗病毒剂，那跟疫苗组不就有差异了么。
“如果用拉米夫定，可能出现的结果是什么？
重啤乙肝疫苗实验若用拉米夫定，效果可能会明显了。”
实验数据应该标注清楚是安慰剂加抗病毒药，不写清楚，人家看到28.2%，肯定会怀疑。
(为什么别人不知道安慰剂组加了恩替卡韦？)
这个是有写的，我看到过浙江组表明是加的，但是应该写清楚。
(三组都加恩替卡韦了吗？)
有规定，不能用全部是加抗病毒药，必须有用真药(疫苗)的。伦理学上规定的。以前其他的新药研发都是这样，看是什么病。
还有一个定位问题，就是免疫调节药不可能代替现有的抗病毒药，现有的抗病毒药就是上述三代，越来越好。
第一代拉米夫定，缺点很多。一吃药，HBV-DNA数量很快降下来，但是容易产生耐药性，易变异，耐药性在60%左右，开始吃有效，很快就没效了。
第二代阿德福韦酯，耐药性大概6%左右，比拉米夫定好很多。
第三代恩替卡韦是最好的，好在哪里，就是现在美国发明世界公认的，我们国家仿造
进口都有。这个的耐药性只有1%，副作用小，不容易反复。
(如果重啤乙肝疫苗实验也用拉米夫定，那应答率会是多少？)
不知道，有可能统计学数据就有意义了，就不可能是28%，有可能是10%-15%。数据只有做才知道，但阳性组和安慰剂组的数据差别就会大了。
如果是我，我肯定选拉米夫定。
关于e抗原及表面抗原(HbsAg)的科学性问题
HBeAg也是分为定量和定性，定性就是阳性和阴性两条。这个意思就是说定性的方法是不准确的，不严谨的。
肝炎要分四类，肝炎的治疗对象，一个是免疫清除期，转氨酶升高，代表病人机体调动起来自己攻击病毒，病人处于战备状态，这个时候用药效果就高，E抗原来讲，应答率都有10-15%。如果用恩替卡韦一年左右的话。
另外，这个为什么说统计不全，因为转阴要看你用什么方法转阴的，原来是多少，如果用雅培试剂盒方法，转到2%以下，这个叫真正转阴。如果用普通酶标试剂盒法，又要加项。
比如讲表面抗原(HBsAg)，要定量，定量才准，定性就是阳性和阴性。定量方法就是要检测出每毫升血液中有多少单位病毒，比如说350IU/ml，有的最高有10万，0.05以下才是正常，0.05以上都叫阳性。表面抗原(HbsAg)的转阴应该定量。
e抗原(HBeAg)也是一样，仅仅定性为阳性和阴性是不行的，会有“假阴性”。比如你用酶标法测是阴性，我用敏感的方法检测，它就是阳性。这跟检测方法有关系，定性方法很粗糙，定量的方法才准确。比如说从e抗原在1-1000S/CO，都叫阳性；小于1，就是阴性。应该看这个数量单位下降的幅度，降到什么程度才准确。而如果单单只是定性的话，10以内都是阴性，但这是假阴性。如果用定量的方法，10还是阳性。总的意思就是说定性的方法是不准确的，不严谨的。
你可以问他，28%是用什么方法得出来的？
如果用敏感方法，肯定没有28%，可能就15%到20%左右，因为很多是假阴性。
(那重啤疫苗实验是不是用定性的方法？)
这个方法是不严谨的，有水分的。所以说人家怀疑也有这个可能性，你是用什么方法做的。第一，应该问是用什么方法检测的，定性才阴阳两个标准，定量从几千到几百都是阳性。第二，用什么定量方法，有不同。用雅培试剂盒方法，才是最准的，是世界公认的。如果用酶标试剂盒不行，就是粗的。酶标法是淘汰的，落后的方法。
你可以问他，28%是用什么方法，是定性还是定量，定量用什么方法，如果用敏感方法，肯定没有28%，可能就15%到20%左右，因为很多是假阴性。就是说用粗的方法测不出来。严格来讲，世界是不认可的，你说28%能够转阴，你这个不行，如果你用粗糙的单一酶标法，肯定很多是假的。就是说人家怀疑是有道理的，一般不太可能，但用恩替卡韦这个药的话，e抗原转阴率可能会高。不是故意假，是方法不敏感。
要看他报告里有没有注明是什么方法，如果是用雅培试剂盒方法，那是很先进的，那真正28%是顶尖的，但是我估计不是，可能是用酶标法。酶标方法，治疗组转阴率是高了，但是反过来对照组也高了，那就超不过它么，所以从科学来讲，这种方法不行。人家外国看到这个，肯定说不行，你这个参照方法不合适。
e抗原大于等于1，就是阳性，小于1，就是阴性，IU是单位每毫升。但是这个是相对的，比如你说原来是1500，现在降到5，那是有效的，但是你说用阳性阴性来看，那还是阳性，那就没有效。
(就是说他公布的数据没有说清楚转阴到底是按什么方法来检测的。)
对，你应该说是用什么方法，另外，统计学上下降多少，各家的规定、判断有效无效的标准不同。
(他应该标出来患者原来是多少，现在是多少，就知道下降多少。)
对，他应该分几个档次。一定要讲降多少幅度，怎么个降法，所以从判断上来看，这个数据太粗。
关于为什么要用2.93这个数字？
安慰剂组有117个人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的组占37.5%，900μg的人占30.8%。
这个要跟你们解释一下。HBV-DNA是什么意思呢？比如这个是个肝脏细胞，病毒在细胞核中复制，细胞核里面的病毒叫cccDNA，三个C代表闭合、环状、共价的DNA，这种DNA寿命很长，它是根啊，它复制以后大部分跑到外周血里面来，就变成了HBV-DNA。2.93×104/ml就是29300拷贝/ml，那就是说，一毫升血里面有病毒的拷贝数29300。2.93这个数字是测出来的，人为定的，不是编的，也不是行业标准。
(2.93的基线是什么意思？)
基线是人为定的，他如果定2.93也是可以的。实际上这个表的基线，正常值不是几万，是几百，400、500才叫阴性，要求越来越严了。你几万肯定还是阳性。
我们看这个表(见表二)，小于104，就是低水平复制。安慰剂组有117个人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的组占37.5%，900μg的人占30.8%。
(如果去除安慰剂组数据，单看其他两组数据有没有意义呢？)
没有，安慰剂组实际上也是抗病毒药，就是说我不打这个疫苗是34%，打了疫苗是37%、30.8%，没有统计意义。
104是HBV-DNA在低水平复制，105高一点，106是中等水平，107以上就是高水平复制了。这是人为规定的，那你就要看它下降的幅度了，一般理论来讲下降两个对数级就有效，如果次方从6下到4，下降了2个，有效；从8到4，下降了4个对数级，有效。前面这个2.93不重要，后面这个10的几次方很重要。
HBV-DNA的拷贝数，统计学上算，就是刚才讲的下降必须大于10的几次方，一般是以两个对数级的下降为有意义。
关于应答率为什么在统计学上是没有意义的？
用定量方法，里面很多是假的，所以统计不出来。所以这个问题，内行人一看就知道实验设计有问题。
你看这个恩替卡韦对照组的比例都有45%，600μg那组是51%，900μg的反而小了，那你就要用统计学来说，不能看表面，要用统计学加上标准差，就可以算出来了。看这几个数字也没有错，但是差异不明显，也就是说他用恩替卡韦了。
(这也是恩替卡韦的效果么？)
那这就是恩替卡韦的效果么。
(意向性治疗人群和符合方案人群有什么区别？)
这个我就不知道怎么说了，是不是选的病例不太一样？不管怎么说，应答率这样的话统计学都是没有意义的。统计里面转阴有真有假，所以要问问他是怎么统计的，是定性还是定量，用什么定量方法，用粗的方法，里面很多是假的，所以统计不出来。所以要问他这个问题，内行人一看就知道这个实验设计有问题。
关于临床数据里的滴度问题？
滴度原来是1000，现在变成800了，又变成600了，50了，10了，小于1了，这样才有意义。
(什么是“滴度”？)
滴度就是浓度的变化，比如说滴度原来是1000，现在变成800了，又变成600了，50了，10了，小于1了，那滴度就是下降了，这样才有意义。不能只看1000和1两个档次，里面很多假的。
安慰剂组滴度800多，600μg的还比它高点，第76周后，你看下降到200多了，全部都下降了，这个也符合规律。
(600μg组的滴度从1072到227，变化较大，这个效果算不算好？)
这个要看标准差，就是平均数加减SD，这个叫均数±标准差，你不加标准差，有假相的。比如说2岁的小孩加70岁的老人，平均年龄是36岁；那么38岁的中年人加34的人平均数也是36岁。看平均大家都是36岁，但是两个内容不一样啊，前面的那个标准差就大了。
(这个数据只是一个单纯的平均数吧？)
对，这个有误差的波动范围，统计学上一看你这个标准差是大还是小，就看出你这个平均数有没有意义。他这个数据应该有标准差，大概能看出来，它是下降了，但是我估计也没有意义，因为统计学比较一看，不对啊，大家都降，人家分析一看，安慰剂也能降，这个也能降，如果用拉米夫定，说不定结果就出来了。
(ATL(谷丙转氨酶)的正常范围是多少？)
一般是40以下算正常。
关于对统计学P-指的解读
“P值”是说一个几率，几率就是误差的可能性，也就是说这些统计结论必须在小于0.05内才有意义。
(我们就是想研究下重啤公告的这些数据。比如这个P值是什么？)(见表五)
“P值”是说一个几率，几率就是误差的可能性，95%可信区间就是误差的可能性必须在5%的范围内，也就是说这些统计结论必须在小于0.05内才有意义。一般统计学上会定两个“显著”，一个是P＜0.05，表示比较显著，一个是P＜0.01就是非常显著，后一个表示差异更大。当拿两个组的结果对比时，P值小于0.05时，说明这两组有差异。
(为什么上面是600μg和900μg对比，下面是用安慰剂组和600μg和900μg还有全部对比。)
那他当然是这样互相比，三个组那就是安慰剂组和其他组比，治疗组那就是600μg和900μg比。
(安慰剂组和600μg和900μg对比就是为了来体现这个药有没有效果，而600μg和900μg比那就是来说明药的剂量不同……)
剂量不同有差异。
关于对第十二周的数据对照看法
这个十二周，安慰剂组是751、600μg组是619、900μg是670、全部的是644，这个没差别，没有什么意义。
(你看下它这个标准差(第24页“基线”那一行)，这个(279.85)标准差很大，这个均数是1072.2，那么它标准差应该多大才合适？(见表六)
那不一定，那要看有多少例，正常都可以这样。这是第几周的？
(第十二周。600μg这组(还是指着279.85这个数据)标准差为什么这么大呢？它全部才一百多。)
那这个是900μg这组小，加在一起，全部的就一百多了，平均了一下。
(但这标准差(还是指279.85)为什么会这么高呢？)
这个统计出了一平均，它标准差有它的统计方法，不奇怪的。
这个是十二周，安慰剂组是751、600μg组是619、900μg是670、全部的是644，这个没差别，没有什么意义。
(那要怎么样才有意义呢？)
那就是安慰剂组和600μg和900μg的来比，P值要小于0.05才有意义。600μg这组12周后1072下降到619.8，安慰剂组从844.6下降到751.3，还是有点效，但是P值是0.3068，没有小于0.05，跟安慰剂组比没有统计学意义。
(看这个表，最重要的是看哪些？)
P值。
(这个(-120.966，383.945)什么意思？(600μg组的第四个数据))
就是最小二乘数之差95%的会落在这个区间范围内。这些都别管它，反正只看P值，只有P值在0.05内才有意义，这些0.7、0.6、0.8都没有意义。
关于对64周其中几个P值小于0.05的解读
意义不大，就算有意义，我用降酶药，一下就下来了。
(这里有个P值很小的，900μg那排倒数第三个数据，这个P值只有0.0898，很接近0.05了。)(见表五)
多少周的？
(64周)
从87减到22是有，但是这个安慰剂组呢，也从81减到28。
(那这个0.0898只差一点点了)
都不行啊，差一点那也不行啊。
(那这个再用点药，不就有差异了)
那也行啊，那就继续抗咯。
(后面又变高了)
嘿嘿，那就是不够硬啊，不稳定。
(这里有个P值小于0.05的，在45页900μg那一列倒数第三个数据，有个P值是0.0400的)
是第几周？
(第四周，试验刚开始时)
意义不大，就算有意义，我用降酶药，一下就下来了。
这个是转氨酶，转氨酶很容易，不用花那么多精力去。转氨酶还有更好的药，多得是。现在临床是用500μg就够了，他还用了600μg。
(这里还有一个，600μg那列最后一个数据)(见表七)
这个还是讲转氨酶的，转氨酶不要去统计，意义不大，关键看e抗原和DNA。e抗原和DNA，这个是真正抗病毒的指标，你用免疫调节或抗病毒药来衡量，你的目的，用这种方法是辅助的，但是抗病毒是最根本的。就是你设计的时候，这有几个要点，这个设计的时候，这个话不知道说不说，先定位。你用免疫调节来治疗慢性肝炎的时候，一个主角配角要分清楚。这第一个是最关键的，为什么呢，因为抗病毒是主要的，而且转阴应该是抗cccDNA。免疫调节有可能，有可能在哪里，那就是协助抗病毒药是不是能够彻底治好，或者提高他的有效率，减少复发和反弹。按着他的设计呢，应该是观察他抗病毒的效果的提高，抗e抗原和DNA效果能够提高，但是DNA是不可能的，为什么呢，因为核苷类素是抗DNA的王牌，恩替卡韦就是解决DNA的嘛，你做对照组，你是看不出来的。这是不可能的事情啊。那么e抗原转阴要提高疗效的话，首先呢，那你就要选抗e抗原效果最差的核苷类似物。
关于e抗原指标为什么会达到60-70%应答率？
我不用恩替卡韦，用差一点的药再配合我自己研发的那个新药，也能达到那个效果。
(按你们临床经验来看，一年半用这个恩替卡韦对e抗原应答率会有多少？)
按着我们的经验，e抗原，要是病人出于清除期(病毒大量复制期)，一般会达到60%-70%的应答率。
(那重啤项目用了这个没有这么高的应答率。)
那是没用好，我们用，我不用恩替卡韦，用差一点的药再配合我自己研发的那个新药，也能达到那个效果。重啤那个设计有问题，你用恩替卡韦，要提高很难。
关于不良事件率有没有行业标准？
严重不良事件比例没有定，你就要看有统计学意义的比例。
不良事件率就是副作用，行业有标准，比如说吃下去是发烧还是
头痛还是怎么，是按系统，是胃肠道、呼吸道还是怎么系统，呕吐等等，他有标准的。
(新药若获得批准，它的
不良反应比例应该控制在多少？)
没有比例，看效果，不良反应不是很严重都问题不大。
(严重不良反应事件率该怎么定义？)
对啊，那就有标准啊，什么叫严重？是恶性呕吐啊什么的。
(重啤乙肝疫苗实验也没有说明什么叫严重？)
有有有，制定方案的时候有标准。严重不良事件的比例没有定，你就要看有统计学意义的比例。
(安慰剂组的严重不良反应比例反而比实验组高？)
那也不奇怪，也有啊，安慰剂组高意思就是疫苗组没有什么不良反应就行了。
关于酶标法为什么是一个很落后的方法？
这个方法本身很粗糙，转阴的数据里面包括一些假的，实际上没有转。
(附表中有些数据有异动，比如第64周的安慰剂组应答率23.9%，600μg组是27.5%，900μg组是18.8%，但到76周的时候，安慰剂组和600μg的数据变化不大，但900μg的数据一下增长了10%？)
这个也不奇怪，它会反复的，有可能啊。10周两个多月，阴转率问题就在这里，你用什么做标准，是定量的阴转？酶标法的阴转？你的指标是什么？
(如果这个时点，不选76周，选64周，那么三个组就有比较显著的一些差别，安慰组应答率是23.9%、600μg是27.5%、900μg是18.8%，那么900μg就相比其他两组小了比较多，有显著差别。但他选的是76周，三组应答率差别不大)
不不，那一般是以最后的为准，这个没有关系，就看疗效，如果国家规定一年半，那就一年半了。
(差别这么大？)
这个不奇怪，所以就要看转阴的标准怎么样了，在治疗的时候药停了没？恩替卡韦停了没？要分析这个情况。
(10%的跨度是在临床实验正常的范围内，还是数据有什么猫腻？)
还是看方法，有的是落后的方法，比如酶标法，因为这个方法本身很粗，转阴里面包括一些假的，实际上没有转。
所以如果外国人一看，你这方法不可信，他不要看了。要看方法可信度，你方法不可信，结果就有假，他不一定是有意要造假，本身就不符合规定。
比如之前说的e抗原，1500到1才转，1000到2就没转，如果用酶标法，早就算转了，但是用新的敏感性方法，就没转，看你怎么统计。
重啤乙肝疫苗75张临床图
理财周报极其庆幸，在“重庆啤酒乙肝疫苗事件”发生的第一周起，我们就没有把主要专注力放在简单的资本和股票层面，这让我们关于这个事件的逻辑可以更本质的从容深入和伸展，这也使我们看得更深更远更本质和更接近真相。
用主编助理滕晓萌的话说是，“不论是在门口还是在实验室，记者一定要见到可以对事件真相有话语权的人。”记者丁青云、黄剑、朱昌斌、刘梦、翟乐和陈强，每一周都在寻找可以对真相有话语权的人。
这四周下来，我们看到了很多外界看不明白由科技真相影响和关联的资本真相。这是极大极大的收获。而重庆啤酒逐渐逐渐被资本迷惑变得麻木和不敏感而放弃时，我们看到的却是更大的演出才刚刚开始。
必须要说明的是，我们仍然拒绝停于表面——我们在寻找一个一个的核心问题，然后再形成一个一个的真相关系，最后到达的是利益本质和解开那个谜局。
我相信，我们可以做得到。
周一，重庆啤酒详细披露了让数百亿资本灰飞烟灭的治疗用(合成肽)乙肝疫苗二期B临床的所有数据。这是一组相当有分析意义的数据，然而之前一直喧嚣的资本市场和媒体忽略了，更多的人只看到了——28.2，29.1，30.0这几个数据。
理财周报的记者编辑们却从中看出的是关于“重庆啤酒乙肝疫苗事件”之中的每一条细微经络。编辑曾芳、翟乐和陈强于是联系一个个有影响力的乙肝专家，几经筛选我们最后选中的是张宜俊——他是乙型病毒肝炎发病机理及治疗的学科带头人和乙肝新药转移因子、胸腺肽、慢肝灵、促肝细胞生长素的发明者——这位已经76的岁科学家对照重庆啤酒乙肝疫苗二期临床的13个主表数据及62个附表数据，在76周的每一项指标和技术、变化从科学和临床角度一一细读。
这是中国媒体为公众唯一提供的科技解读文本，也是理财周报对于价值观的最大努力。希望张宜俊的解读，可以给你提供一种营养和判断力。
来自理财周报北京新闻中心的朱昌斌和黄剑，告之的另两个主角——一个很重要的主角是“重庆啤酒疫苗事件”被外界广泛关注的RPS公司法人代表唐颖，唐所代表的公司在重啤股票多个跌停中一直被怀疑“操纵结果，数据造假”，唐颖面对理财周报记者首次开口了(这也是她对公众的唯一一次开口)——“重啤临床数据拿给任何第三方再重复一遍，都会是这个结果。”至于信不信，是不是真话？我们不是裁判，不可以下结论。但值得重视。
在之前的数周里，我都不特别重视重庆啤酒的短期盘面——那不说明什么问题，那是掩饰。我们之前曾判断过，重啤里是局中套着局、利益中套着利益、牵制中套着牵制，这个判断快被印证了。
记者刘梦顺着17亿、28亿、15亿、19亿、10亿的涉及反复交易约109亿的资金逻辑，看到了相信很多资本界都看不清的隐约真相——通过一个临床数据，神秘利益方用82元卖出的价格在低于2/3价格获得了3倍筹码，这不是一笔很划算的买卖吗？
张宜俊揭秘乙肝治疗机理：cccDNA难除疫苗是配角
关于cccDNA为什么是核心问题？
它的复制过程需要一种酶，叫做DNA多聚酶，如果把这个酶抑制了，它就复制不下去了
肝炎病毒细胞核里是cccDNA，叫闭合、环状、共价DNA。这个东西的半衰期很长，有100天以上，长寿命的，最长可以在核中14年，肝炎为什么总是复发呢，就是这个cccDNA在复制，复制以后就跑出来，跑到血液里面来，就是我们通常所讲的HBV-DNA。
我们现在用恩替卡韦就是切断这个链条，恩替卡韦的作用点都在这里，你把它切断了，就不复制。切断链条的意思就是要抑制DNA酶，cccDNA的复制过程需要一种酶，叫做DNA多聚酶，把这个酶抑制了，它就复制不下去了。
(这个酶是怎么产生的？)
它本来就有，有这个酶，正常的复制才能继续下去。那么恩替卡韦就是抑制DNA酶，这种复制就中断了，就活不下去了，那么外周血的DNA载量就下来了。但是抗病毒药对cccDNA无效，一停药，就复发。乙肝难治疗就难在这里，任何药物又进不了肝细胞核。
而因为cccDNA半衰期又长，恩替卡韦，它进不去，它只能在肝细胞的细胞浆中，只能在外面抑制。这个外周血DNA如果没有完成复制过程，那它的寿命只有24小时，24小时后，它自动就消失了。而cccDNA半衰期是100天，它的寿命甚至会活14年，平均这么长，这个才24小时，这个HBA-DNA载量很容易下来，下来以后呢，肝细胞核内的cccDNA又会复制，停不下来，你一停药，它马上又恢复复制了。这就是肝炎为什么老是复发，这道理有关系。
(抗病毒药物是在这个酶的环节把它切断了？)
对，抑制了。
(意思就是还是不能把原来那个清除？)
对，这个复制还是在继续进行，就是这个“根”啊解决不了。
(就是把他复制的路径……)
中断了，像这个DNA的载量就下来了。
为什么治疗性疫苗不能代替抗病毒药？
现在人家把主角搞错了，抗病毒药是主角，疫苗是配角，不是主角。
(这个不吃药的话，它的根还会复制)
所以现在问题就在这，现在呢，大家对这个治疗性乙肝疫苗的希望过高，这就是定位的问题，治疗性疫苗的定位应该定在哪里，代替，你是代替不了的，不能代替抗病毒药。它是辅助，现在人家把主角搞错了，抗病毒药是主角，疫苗是配角，不是主角。因为病毒是在肝细胞核内，它半衰期长，寿命长，现在没有任何一个药(外来的药啊)能够进入，那以后就再说，到目前为止，就算你核苷类似物(包括上述三种抗病毒药，它们都统称核苷类似物)，它的作用只是抑制病毒在细胞质或细胞浆中的复制，抑制DNA多聚酶，中断这条复制链条。因此，它是治标不治本。但是它不能治根，但它也有效啊，DNA下来了也行啊，下来了以后呢，回到肝细胞核内的就减少了。
(那这个疫苗的具体作用呢？)
恩，现在我就要讲疫苗，它有一定作用，它的作用是协助抗病毒药。一个乙
肝病毒由三部分组成，这个(指着最外面一层)是表面抗原组成，这个(中间那层)是e抗原，这个(最里面那层)是核心抗原，表面抗原没有传染性，e抗原有传染性，核心抗原有传染性。
(表面抗原没有传染性。)
对，这个没有传染性，这个要转阴很难，要把肝炎治好，一定要这个转阴。那现在给HBA-DNA转阴了，假设载量小于103或者叫阴性了，现在要求严格了些，那就小于102。但是这个(指表面抗原转阴)你解决不了。所以这个DNA载量下来是暂时的，一定要停药之后，这个不上来才可以。就是这个意思。
关于对如何让cccDNA转阴的看法
要铲除乙肝病毒这个“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？
现在问题就是要铲除乙肝病毒这个“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？这个很难。目前能做这个事情的还只有γ干扰素。
干扰素目前主要有α、β、γ三种，其中内延性的γ干扰素能够进入肝细胞核内，然后抑制cccDNA的复制，并能缩短它的半衰期。而γ干扰素哪来呢，它主要来自另一些细胞，比如树突状细胞(DC细胞)会刺激T细胞和NK细胞产生γ干扰素。
我们打治疗性乙肝疫苗，就是希望能促进DC细胞刺激T细胞或NK细胞产生γ干扰素。但是这个到底行不行，现在还不知道。尽管动物实验是能刺激γ干扰素产生的，但是能不能应用在临床中并起作用，就不好说了。
(那这个γ干扰素能不能切断cccDNA？)
抑制，不能清除。
(哦，抑制它，使它不能复制，那也不能清除啊！)
那慢慢抑制抑制也就没有了
(但它的半衰期有100天，要14年！)
干扰素抑制后能缩短它的半衰期，它的机理是缩短半衰期。肝炎要根治，就是要清除肝细胞核里面的cccDNA，现在还没有药能做到，打疫苗是希望能够做到，但是有多少不好讲，那要看临床效果。
关于什么才是真正的阳转阴？
你看转阴变化，用定量的指标，才能真正反映出来，你光讲一个阳一个阴是不行的。
你看这个病人，e抗原从1136到760到491到56到17到8到2到1到0.8，这个是真正降了，真正有效。你看转阴变化，用定量的指标，才能真正反映出来，你光讲一个阳一个阴是不行的。只有两个档次不行，一定要看它动态的过程，这样才叫有效。
(这个病例转到阴性用了十年时间？)
那没有，这位汤先生是2008年才到我们这看病，之前是没治疗的数据。你看这个HBV-DNA数据，2008年5月从2.68×107，后面变成几百万，慢慢现在全部变阴性了，小于103了，这项就有效了。e抗原也慢慢变少，到0.84，这是真正转阴了。你看转氨酶也是，慢慢下降到正常，40以下了。但是你按外国人的标准，表面抗原没有转，还不算正常。这个只能叫基本好。表面抗原转阴是世界水平的问题。
所以对这个e抗原的问题，要客观动态来看，不能只看两个档次，你要问他，有没有水分。
关于为什么监测表面抗原比e抗原更重要？
从表面抗原的定量的水平可以反映这个病人肝细胞核内那个cccDNA是多少，并能预测疗效。
(你再跟我们讲下表面抗原，你开始说表面抗原没有传染性，但为什么又很重要？)
表面抗原过去在澳大利亚发现的，叫做奥抗，在1970年前后，有个美国人布隆博格(英译)，这个人还拿过诺贝尔奖，就是这个人他发现在澳大利亚当地居民的血液中有这个东西，后来被证实就是表面抗原。过去一直认为意义不大，因为表面抗原很多人都有，而且没能反映什么问题，转阴呢是以e抗原和DNA为主。
但是到现在已经研究了四十年，看法不一样了，现在从表面抗原的定量的水平可以反映这个病人肝细胞核内那个cccDNA是多少，并能预测疗效。要看是不是彻底好了，就得看这个指标，这个非常重要。现在我们中国人不敢说这个，就只讲DNA正常、e抗原正常、转氨酶正常，这三项就行了，叫做好了。现在欧洲、美国都必须这个转阴，转阴才叫好，不转阴就不叫好。为什么，转阴了才代表cccDNA没了，这个病才好了。定量监测表面抗原很重要，比监测e抗原还要重要，这个病人能不够彻底治愈，用这个预测。
(现在这个表面抗原转阴的人有没有？)
有，但是不超过5%。
(那这个是由于药的作用还是自然转阴？)
药也有，自然转阴也有。现在谁做乙肝敢用这个指标，那就牛。
关于二期失败三期临床的问题
二期叫探索性的研究，只是做探索，正式是三期。三期才是疗效确定性的实验。
(重啤的一期临床2004年完成的，2006年获批，2009年正式拿到批文。)
是啊，重啤现在呢，二期A、二期B做那么久，这是不正常的，不可能，人家很快就做出来的。
(你们做二期一般多久？)
不超过两年，因为二期叫探索性的研究，只是做探索性，正式是三期。三期才是疗效确定性的实验。
(二期失败了还能进三期吗？)
可以啊，药监局批了就行了。一般会批的，批就做嘛，再掏钱吧，重啤有钱。但是，估计重啤有水分的是临床前的研究，可能会有点水分。二期这个结果是实事求是公布的，不错的。
项目数据公布出来后，可能开始的这个构思有问题，我想下次重啤肯定不会再用恩替卡韦，改用拉米夫定做对照。
追访受试者：疫苗效果不明显 未来几个月或进入三期
对于重庆啤酒乙肝疫苗II期B阶段临床试验的结果争议，试验受试者张力(应受访者要求采用化名)几乎一无所知。
他所知道的，只是自己今年2月要再去一次中国人民解放军第三军医大学西南医院，找他的主管医生周吉平，做一次生命体征检测，看看试验疫苗对自己的乙肝病情是否真有帮助。
和张力一样的，还有70多名受试者。西南医院是一家与吴玉章项目组以及佳辰公司关系最密切的医院，也提供了二期试验最大的受试者群体。
1月9日晚，重啤最终发布了治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗“北大组”ⅡB期临床试验的最终统计分析数据。
其中主要疗效指标与早前公布的初步数据一致，而增加的次要疗效指标结果也在“统计意义上无差异”。
在业内人士看来，这样的结果，表明重啤乙肝疫苗试验已经失败，被无数乙肝患者寄予厚望的治疗性疫苗没效果。
但是张力记得，周吉平医生曾告诉他，这个试验可能在几个月内启动三期试验。一般医学规律而言，只有在确认二期数据较好的情况下，才可能展开三期。
1月13日，理财周报记者以患者身份致电西南医院，周吉平医生表示，下面的试验还未确定，几个月内可能会有新试验。
西南医院70多人只有6人转阳？
今年22岁的张力是重庆本地人，几年前在学校组织的一次体检中得知自己为慢性乙型肝炎患者。尽管国家政策早已明令严禁就业招聘中歧视乙肝病毒携带者，但张力自称其就业之路并不顺利，现为个体户。
2009年初，张力得知西南医院正在招募受试者参加一项“临床试验”，可以免费试用新疫苗，符合条件的他随后报名参加。后来，他才知道自己参加的是吴玉章研制的乙肝疫苗II期临床试验。
“500多名报名者，最后只有70多人参加了试验。”张力说。
与他同期的另外一名丁姓受试者证实了这个说法。他回忆说，当时从北京、贵州等外地赶来的患者很多，但医院对于受试者甄别十分严格，他印象中，医院最看重的指标是“白蛋白”。 “你所有的指标既不能特别高，也不能特别低，要符合人家试验的要求。”
据资料显示，白蛋白偏低意味着肝损伤严重。
张力称，开始打治疗性乙肝疫苗的第一年，感觉疫苗不错。“在这一年我几乎没得过
感冒，以前常得。”张道。
然而，到第二年，张感觉乙肝疫苗的效果又完全消失。张力向理财周报记者介绍，在西南医院参加重庆啤酒乙肝疫苗ⅡB期临床试验乙肝患者多达70余名，但大多数受试者情况与其相当，跟试验之前没有太大变化，“效果不明显”。
但是张力和丁都确认，试验过程控制较为严格，受试者不可能在试验期间服用或者接触其他治疗药物。
“据我所知，西南医院所有受试者中只有其中一组共6个人最后E抗原(HBeAg)转阴。”受试者张力在电话中对理财周报记者说。
丁姓受试者则表示，在试验进行过程中，曾发生过一些鼓舞他们的情况，如曾有患者在接受疫苗治疗三个月后E抗原就转阴。另外，西南医院医生曾向他们表示，“78%的受试者出现了明显好转。”
丁姓受试者也表示，自己出现了身体素质转好、免疫力提高、体力恢复、感冒明显减少等向好情况。但是在一年多的试验之后，他的关键指标并没有得到改善，E抗原没有转阴。只有谷丙转氨酶偏高(ALT)从250U/L下降到40U/L左右，HBV DNA也有所降低。
广东岭南肝病研究所所长杨炯对记者表示：“转氨酶只是一个参考指标，并不能借此看出乙肝病情变化。”武警北京总队第三医院肝病中心主任王茂汇介绍，检查前剧烈运动、大量饮酒、进食、熬夜的都会影响谷丙转氨酶数值。
III期试验可能几个月之后启动
“去年年底，周吉平问我要不要继续参加III期试验。”在电话中，张力告诉理财周报记者。
在西南医院官方网站上，一则名为《第三军医大学吴玉章教授研制的治疗性乙肝疫苗即将在西南医院感染病科进行II期临床试验》消息显示，周吉平是此次II期B阶段试验受试者招募工作在西南医院的联系人。
但在II期试验结果得到确认之前，从理论上来讲，III期试验一般无法启动。
“安慰剂组与用药组抗原转阴/E抗体的血清转换几乎一样，这说明这个疫苗已经没有意义。”广东岭南肝病研究所所长杨炯对理财周报记者说。
对于安慰剂组应答率过高，北京地坛医院肝炎科主任谢尧介绍，安慰剂应答率跟很多因素有关，比如试验筛选的患者不同，结果可能就不一样。
其实此前，治疗用(合成肽)乙肝疫苗ⅡB期临床试验主持人，北京大学人民医院副院长魏来，在面对理财周报记者时曾说：“至于说这个疫苗能不能证明是有效的，需要统计结果出来之后才能知晓。”
如今，试验的最终统计结果已经出来，但是参与临床试验各医院专家，依然不能做出判断试验是否失败，治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗是否有效。
1月6日，面对理财周报记者，试验主持人魏来表示，疫苗是否有效还需要待“同行专家评定审核”。
本周，尽管数次面对理财周报记者，魏来继续选择了沉默。
吉林大学第一医院为此次ⅡB期临床试验参与医院之一。1月13日，当记者问到试验最终数据表明重庆啤酒治疗性乙肝疫苗是否有效时，该院肝病科副主任王峰并没有回答，不过，他说了一句挺有意思的话：“天上不会掉馅饼。”
作者：
2012-1-16