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来自中国科学院、北京大学的研究人员在新研究中揭示了线粒体钙信号失调、氧化应激与亨廷顿氏舞蹈病（HD）基因组DNA损伤之间的因果关系，这一发现对于了解HD的发病及进程机制，以及开发出有效的治疗策略具有重要意义。相关研究发表在《生物化学杂志》（JBC）上。
领导这一研究的是中科院动物研究所的唐铁山（Tie-Shan Tang）研究员。主要研究方向为神经细胞在生理和病理状态下钙信号的功能调控。近年来所取得的研究成果发表在Neuron、PNAS、J Neuroscience、 Development、J Biol Chem 等国际核心学术期刊上。
亨廷顿病（HD）为遗传性进行性神经变性疾病，以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征。主要病理表现为基底节区纹状体传出型棘状神经元大量缺失，此与其典型症状相关。中老年发病，发病后10 ~ 15年死亡。已知致病基因为IT15基因，其1号外显子含有一段多态性三核苷酸［胞嘧啶⁃腺嘌呤⁃鸟嘌呤（CAG）］重复序列，当 CAG 重复拷贝数大于 36 次即引起发病。IT15基因编码氨基末端（N末端）含有多聚谷氨酰胺（PolyQ）的大分子蛋白质亨廷顿蛋白（Htt），目前对于变异Htt的致病机制尚不是很清楚。近年来，有研究表明突变 Htt是通过氧化应激、钙调节功能失调等途径导致了神经元线粒体功能失调，其分子机制还有待进一步深入解析。
在这篇文章中，研究人员利用一种酵母人工染色体转基因HD小鼠模型（(YAC128)），研究了细胞溶质钙信号失调与HD细胞中线粒体氧化性损伤的潜在联系。研究人员发现YAC128胚胎成纤维细胞(MEFs)相比野生型细胞，显示出惊人高水平的线粒体基质Ca2+负荷，且过氧化物生成增高，表明在HD中线粒体Ca2+信号和过氧化物生成均失调。此外，研究人员证实过度的线粒体氧化应激与HD细胞中的线粒体Ca2+负荷有关，阻断线粒体Ca2+摄取即可阻止过氧化物生成增高。随后，他们在来自HD模型小鼠的神经元，及其来自HD患者的成纤维细胞中获得了相似的结果。更为重要的是，研究人员证实由于过度氧化，HD细胞中线粒体Ca2+负荷使得线粒体基因组DNA (mtDNA)损伤增高了2倍。
这一研究提供了强有力的证据，证实了线粒体Ca2+信号失调、线粒体氧化应激增高与mtDNA损伤在亨廷顿氏舞蹈病中的因果联系。这些结果表明减少线粒体Ca2+离子摄取有可能是亨廷顿氏舞蹈病的一种治疗策略。
（生物通：何嫱）