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我们都知道，礼来公司的再普乐（olanzapine、Zyprexa）被认为是目前市场上最有效的非典型抗精神病药物，但是在过去的3年中，副作用的问题导致该药物丧失了近乎一半的市场，而且最重要的是，目前市场上的所有非典型抗精神病药物在5年内，都将面临仿制药的竞争，这对新的专利抗精神病药物是一个相当可观的市场机会。
被认为是目前市场上最有效的非典型抗精神病药物再普乐，在过去的3年中，由于副作用的问题导致丧失了近乎一半的市场，世界范围内超过28000例的诉讼再一次反映了目前抗精神病药物治疗领域需要副作用更小的药物。而且最重要的是，目前市场上的所有非典型抗精神病药物在5年内，都将面临仿制药的竞争。
抗精神病药物是包括精神分裂症和双相躁狂症在内的精神疾病的标准治疗药物。精神分裂症和双相躁狂症的发病率分别为1%和3%。到目前为止，全球抗精神病药物的年销售额为160亿美元。但是一项由美国国立医疗中心（NIH）发起的、名为“CATIE”的大型临床试验结果显示，74%的患者在18个月内因为药物的耐受性差或疗效不佳而终止治疗，目前最迫切需要的是一种全新的抗精神病药物。
第一代抗精神病药物也被人称之为传统或典型抗精神病药物，这类药物的代表为多巴胺D2受体抑制剂氟哌啶醇，该药物对幻想等精神分裂症的阳性症状具有中等的效果，但是该药物能引起锥体外系运动障碍。第二代抗精神病药物即非典型抗精神病药物，诸如礼来公司的再普乐、强生公司的维思通（risperidone、Risperdal）、阿斯利康公司的思瑞康（quetiapine、Seroquel）等，这些药物主要是抑制D2受体与其他受体相结合，其中最有名的受体是5-羟色胺2A受体（5-HT2A）。非典型抗精神病药物所引发的运动障碍较轻，但是能引起体重增加、催乳素和血糖水平升高和镇静。
新途径：代谢型谷氨酸受体
2007年9月，礼来公司宣布了该公司抗精神病药物代谢型谷氨酸受体2/3（mGluRs2/3）激动剂LY2140023的Ⅱ期临床试验结果，该试验为期4周。虽然LY2140023在降低阳性症状方面的效果比再普乐稍微差一点，但是能显著改善阳性症状。最重要的是，接受再普乐治疗的患者会出现体重增加，接受LY2140023治疗的患者体重反而平均下降了0.5公斤，显示出代谢型谷氨酸受体激动剂将是耐受性更好的抗精神病药物。
事实上，正是因为看到这种药物机制的前景远大，因此，礼来、默沙东、强生和Addex、Taisho的合作伙伴辉瑞都参与了以代谢型谷氨酸受体为靶标研制抗精神病药物的竞赛。例如，今年早些时候，默沙东和Addex公司签署了关于处于临床前研究的正向变构代谢型谷氨酸受体5调节因子的独家许可协议，这进一步扩展了双方此前签署的合作开发新型抗精神病药物的协议。这是默沙东就代谢型谷氨酸受体调节剂签订的第2份协议，此前，默沙东与Taisho签订了另一只处于临床前研究的代谢型谷氨酸受体的合作协议。
但是目前很明显的是，在这场比赛中，礼来公司先行了一步，已经获得了概念验证数据，今年年末将开始Ⅲ期临床试验，而其他公司的产品还没能进入临床试验阶段。但是，目前还要看礼来的LY2140023能否在长期的竞赛中表现得更加优越。LY2140023是一只传统的orthosteric激动剂，一旦与受体结合，就能提供长久的活性。与此相反，如Addex公司开发的变构调节剂只能在有短暂的内源性激动剂的情况下表现出活性。这也许能提供一种更常规的信号模式，这对患者长期用药更有吸引力。
人们对LY2140023和其他mGluR靶向因子的具体作用机制以及对精神分裂症的疗效仍不是十分了解，虽然和目前已经建立的机制有重复，在纹状体中的中型多棘神经元（medium spiny neuron）的表面布满了谷氨酸和多巴胺突触。另外，mGluRs2/3激动剂能抑制多巴胺的释放，这就解释了这两种神经递质之间功能性的互通。mGluRs2/3激动剂将可能与传统的多巴胺D2通道产生拮抗作用。除此之外，还有另外一种作用机制——mGluRs2/3将于5-HT2A形成一种复杂的物质，这就意味着mGluR的激活能调节5-HT的信号传导。
Addex和默沙东的ADX63365作用靶标是mGluR5，对多巴胺的信号不会产生影响，但是有可能调节离子型N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体的信号，这是另一种长久以来被认为与精神分裂症有关的受体。这一途径将会带来额外的益处，虽然默沙东和Addex公司仍然在等待ADX63365的人体临床数据，但是动物实验显示，该药物不但能改善阳性症状，还能改善认知。因此，除了比非典型药物具有更高的安全性，mGluR激动剂在精神分裂症认知领域将提供已经证实的有效性。
突出问题：如何使用
但是，对以mGluR为靶标的药物还没有开展长期的研究，目前业界仍然希望看到该类药物在礼来为期4周的研究中表现出的疗效能继续保持下云。而且，虽然mGluRs的耐受性较好，但仍然需要通过长期试验来确保用药的安全性。如果以mGluR为靶标的药物能模拟到LY2140023所表现出的特性，那么，未来医生将如何使用mGluR激动剂是一件十分有趣的事情。
第一种可能性是，医生单独使用mGluR激动剂，即使这种药物的疗效比“前辈”非典型抗精神病药物差。第二种可能性是，医生是否会将该药物作为一种辅助治疗，与更低剂量的非典型抗精神病药物合用。这种鸡尾酒疗法正是Acadia所追求的，通过该公司的5-HT2反相激动剂primavanserin，能提高低剂量培酮的疗效，且不会引起体重增加。第3种可能性是，将以mGluR为靶标的药物与primavanserin合用，从而创造性地获得一种选择性、靶向、副作用少的疗法。
但是不管怎么说，以mGluR为靶标的药物是治疗精神分裂症药物领域的一个新机会。该类药物相对于目前使用的抗精神病药物而言，有可能代表一种优秀的治疗选择。
随着从分子水平对精神类疾病治疗方法理解的加深，过去的数10年（1993~2007）中，治疗精神分裂症药物的市场增长了10倍。2007年，维思通和再普乐在全球销售额分别达到了41亿美元和43亿美元。尽管对再普乐副作用的关注仍在继续，但其销售额仍然有所增长。另外，对安全性更高、疗效更好的创新药物的需求，目前市场上“领军者”的专利即将到期，对制药行业来说都是挑战。最新的数据显示，以mGluR为靶标的药物代表一类非常有前景的抗精神病药物，许多公司正不遗余力地对其进行研究。