靶向药物输送自1906年由Enrlich[1]首次提出以来，已经成为一个非常重要的研究领域。特别在
癌症治疗方面，由于传统化学治疗中使用的细胞毒性药物毒性大，对正常细胞、组织也会造成严重的损伤；而借助靶向药物输送载体，将细胞毒性的化疗药物靶向性地运输到癌变部位，不仅可以降低细胞毒性药物对正常细胞和组织的伤害，并且能够保持癌变部位较长时间内相对高的药物浓度，在降低毒副作用同时提高了药物使用效率。
寻找及研制合适的靶向药物输送载体是成功构建靶向药物输送体系的关键。合适的药物载体应该具有良好的生物相容性，可以负载大量药物分子并能够释放出来，载体要顺利突破生理的一些屏障，高选择性地到达目标部位；一些药物载体还可以保护药物分子，使其在体内更加稳定。近年来，纳米材料的发展为药物输送载体提供了更好的选择。因为，纳米粒子具有独特的尺寸和性质，例如100 nm粒径或更小的纳米粒子可以从脉管渗透或直接扩散并作用到细胞[2]，所以成为很有应用前景的药物载体。在众多可用于药物输送体系的纳米粒子中，高分子纳米粒子是较早研究并广为关注的，尤其是可生物降解的高分子纳米材料，由于其生物相容性好，易于降解清除，在体内无有害积累没有生物毒性，在包括药物输送及体内埋植方面都有很好的应用前景[3]。
靶向性药物输送的关键之一是要提高药物输送选择性，即，减少药物载体与非目标部位的结合，增加药物载体表面与目标部位细胞、组织的特异性作用，所以药物载体表面必须有足够多的导向配体（导向配体是可以识别并特异性地结合在目标细胞表面的各种分子）[4]。因此，对高分子纳米粒子的表面进行适当修饰，以便固定大量导向配体是非常重要的。
一种方法是对高分子本身功能化，使高分子链上带有可以与导向配体联接的官能团，或者直接联接导向分子本身（限于小分子），再形成纳米粒子。但是对高分子的功能化可能会影响到其形成纳米粒子的尺寸，对药物的包裹量及稳定性等。因此，如果能够发展温和的表面改性方法——不改变已形成的高分子纳米粒子的尺寸及结构，并且可以高效、通用地在高分子纳米粒子表面联接各种导向配体，这会是比较理想的修饰途径。
最近，德国Saarland University大学的Claus-Michael Lehr教授所在研究小组，发展了一种基于纳米粒子表面耦联的生物素与亲和素特异性结合，比较通用的高分子纳米粒子表面改性方法[4]。该工作发表在2007年6月份美国化学学会刊物Bioconjugate Chem.上。一般为了实现药物靶向性输送，高分子纳米粒子需要经过药物的包裹及导向配体的联接等多个处理过程，具体处理方法可能随药物和导向配体性质的不同而不同。Claus-Michael Lehr教授所在研究小组则是希望，通过一种条件温和又非常通用的方法，对已包裹负载药物的高分子纳米粒子表面进行改性，再联接上导向配体。
他们通过经典水包油乳化方法合成了粒径约210nm的聚乳酸－甘醇酸共聚物高分子纳米粒子。该纳米粒子表面存在很多羧酸基团，可以和氨基化聚乙二醇联接的生物素（Biotin-(poly(ethylene glycol))amine）共价耦联（羧酸基团和氨基生成酰氨键），即可得到生物素修饰的高分子纳米粒子（见图1）。生物素在纳米粒子上的表面覆盖量可以达到850pmol生物素每毫克纳米粒子，大约相当于每个纳米粒子表面联接2650个生物素分子。这样的表面覆盖密度使生物素足够分散，给它和亲和素（粒径约5nm）的结合留有适合的空间（见图2B）。生物素修饰后的纳米粒子的粒径、结构及分散性均未受到影响，但是表面的ζ电位（固－液界面电性）明显降低了，证明原来表面带负电的羧酸基和氨基发生共价耦联，使纳米粒子表面负电性减少。另外，由于生物素是通过一段柔性的聚乙二醇链与纳米粒子表面联接的，使生物素与亲和素的结合更加自由充分。实验结果证明，连有亲和素的导向配体分子和作为标记的荧光染料分子，均可以通过生物素－亲和素特异性相互作用，牢固地结合在生物素修饰的高分子纳米粒子表面（见图2A）。他们还成功地将不同的荧光染料分子通过上述方法标记在纳米粒子表面，并实现了向细胞内的输送。
因此，Claus-Michael Lehr研究小组发展的这种高分子纳米粒子表面改性方法通用性好，适合各种导向配体或荧光染料标记分子在聚乳酸－甘醇酸共聚物纳米粒子表面的耦联，并且反应条件温和不破坏纳米粒子结构。除了对于各种导向配体耦联的通用性外，研究者指出他们实验所用聚乳酸－甘醇酸共聚物纳米粒子作为模型，代表了一类表面带有自由羧酸基团的高分子纳米粒子，此类纳米粒子都可以通过先表面耦联（氨基聚乙二醇）生物素，再与亲和素修饰的各种导向配体及标记分子特异性结合来进行表面的各种改性。
参考文献
[1] 徐辉碧，纳米医学，清华大学出版社2004，第21页
[2] Challa S. S. R. Kumar, Nanaomaterials for Cancer Therapy, WILEY-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA. 2006
[3] I. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur, Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis, Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 54, 631–651.
[4] B. Weiss，M. Schneider，L. Muys，S. Taetz，D. Neumann，U. F. Schaefer,C. M. Lehr，Coupling of Biotin-(poly(ethylene glycol))amine to Poly(D,L-lactide-co-glycolide) Nanoparticles for Versatile Surface Modification，Bioconjugate Chem. 2007 bc060342f
作者：
2007-7-2