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蛋白质研究会带来什么?

来源:北京日报
摘要:眼下,“基因”这个词几乎成了生物学的名片。然而,在光鲜亮丽的“基因”背后,却有一个被人们普遍忽视却更为重要的角色——蛋白质。在后基因组时代,随着基因组测序技术的进一步发展,以及一系列蛋白质大型研究计划的启动,蛋白质与基因这对双子星共同成为了生物学研究的主......

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眼下,“基因”这个词几乎成了生物学的名片。然而,在光鲜亮丽的“基因”背后,却有一个被人们普遍忽视却更为重要的角色——蛋白质。在后基因组时代,随着基因组测序技术的进一步发展,以及一系列蛋白质大型研究计划的启动,蛋白质与基因这对双子星共同成为了生物学研究的主角,而这样的研究很可能孕育着未来生活的改变。

虽然普通人对于蛋白质的认识大多还停留在鸡蛋里富含的物质,或是营养品货架上桶装的蛋白粉,但是生物学家们从来也没有轻视过这种重要的生命物质,更没有停止过对它的研究。

“首要的”蛋白质

蛋白质,顾名思义就是从蛋白中提取的物质。然而,这一中文名称只不过解释了它在两百年前被人类发现的过程:最早的蛋白质是从蛋清中分离出来的清蛋白。相比之下,蛋白质的英文单词protein,更能体现生物学家对于蛋白质重要性的定位。这个词源自于希腊语的proteios,意为:首要的、原初的。

为什么蛋白质如此重要呢?我们不妨打个比方:如果说生命体是一家大工厂,那么细胞就是这家工厂里的一个个车间,彼此协作支撑着工厂的运转;而蛋白质就是细胞车间里的一台台机器,执行着各式各样的不同任务。

除了能够单独工作的蛋白质机器,还有些蛋白质能够彼此镶嵌装配到一起,再添加一些别的分子,最终组合成更加巨大、更加复杂的机器。这样的分子机器远比人类所能制造出来的任何纳米机器都更高级,它们真的能够像机器一样工作:可以有正反馈、负反馈,也可以有自适应性;可以感受温度、压力,也可以感受光信号、电信号;可以生产某种分子,也可以销毁某种分子;可以向细胞内运送某种物质,也可以把某种物质运到细胞外……

生命体区别于非生命体的根本差别在于,生命体内部无时无刻不在进行着的各种生命活动。无论这些活动的形态是化学反应或是真正的物理运动,其实施者大都是各种各样的蛋白质。虽然承载着遗传信息的生命物质是基因,但从某种意义上来说,生命的本原其实是蛋白质。

比基因多两个维度

既然蛋白质这么重要,发现得又这么早,为什么在研究上反而落在基因的后面了?其中一个重要的原因在于:蛋白质比基因多出了两个维度。

基因固然神秘,但它的物质基础其实就是一长串的脱氧核糖核酸(DNA)而已,因而是一维的。当然了,DNA也有三维结构,就是众所周知的双螺旋,被誉为20世纪最伟大的生物学发现。此后的研究进一步证实,DNA形成基因组的时候,还会在双螺旋的基础上形成更加复杂的高级三维结构。要知道,一个人体细胞内的DNA如果完全展开为双螺旋的形式,长度会接近两米。可直到现在,科学家们也没有完全搞清楚DNA的全部折叠压缩方式。但是,这并没有阻碍科学家们研究基因的脚步,因为无论DNA的结构多么复杂,它所蕴含的信息仍旧是一维的,就像是一长串字符一样。

蛋白质就是由基因这串字符“翻译”而来的。所以蛋白质刚被细胞合成出来的时候也是一维的一条链,被称为肽链。但是,新生的肽链并不具备蛋白质千姿百态的功能,还要逐渐收拢成团才能成为蛋白质。两者的差异就像是一根毛线与一个线团的区别。从肽链到蛋白质的变形过程,被生物学家们称为“折叠”。如果折叠正确,蛋白质就能够正确地发挥作用,反之则会成为“废品”,会被细胞的回收系统处理掉。

就这样,蛋白质的折叠过程把简单的一维问题变成了复杂的三维问题,大大增加了研究的难度。对于一维的基因,只要用相同的原理,相同的技术,一位一位地测下去就行了。而测定蛋白质的三维结构时,需要对组成蛋白质的数万甚至是数十万原子一一确定其空间三维坐标,定位精度要达到0.1纳米的量级,也就是1米的一百亿分之一。

你或许会想,既然我们已经知道了基因的序列,也就知道了蛋白质的一维序列,要是我们还能知道肽链折叠成为蛋白质的确切机制,那不就能直接从基因推算出对应蛋白质的三维结构了吗?事实上,这也的确是不少生物学家的梦想。但是由于我们对蛋白质的折叠机制仍旧知之甚少,所以从基因序列直接预测蛋白质三维结构的准确性目前仍然非常低。

这样一来,要想深入研究一种蛋白质,只能直接测定它的三维结构。近半个世纪以来,结构生物学已经发展出了X射线晶体学、核磁共振以及电子显微镜这三种技术手段,互相之间可以取长补短。测定一个蛋白质结构的学术意义也因技术难度的下降而一路下滑,从一个诺贝尔奖变成了一个博士学位。纵使如此,要测定某种生物全部的蛋白质结构,仍是不可能完成的任务,因为在实际的研究工作中发现,有一些蛋白质无论采用任何技术方法也无法获得其结构。

药物还得靠蛋白质

在后基因组时代,虽然生物学家们在蛋白质研究上投入了很多力量,但也从未停止对于基因组测序的研究。后者的发展速度反而是越来越快,从最初利用成百万的细胞样本才能对一个人的基因组进行测序,到如今只需要单个细胞就可以对其中的基因组进行测序。这种如同魔法一般的技术进步,给人类与疾病的斗争带来了新的一线曙光。比如当夫妻双方带有同一种严重遗传疾病的隐性基因时,我国的医生和科学家已经可以联手利用单细胞基因组测序技术,帮助他们筛选出不带疾病基因的健康胚胎用于试管婴儿的植入着床,又不会伤及这些胚胎今后的发育。测序成本的降低,则让每个人都有了获知自己基因组序列的可能,为癌症基因以及重大疾病易感基因的筛查奠定了基础。

然而,基因与药物却难以建立直接的联系,究其根本原因,还在于执行生命活动的基本单元是蛋白质,而非基因。在后基因组时代开启之初,人们一度认为“基因药物”的时代来临了,并疯狂投入资金,但今天的业界已经称之为“基因经济泡沫”。实际上,我们今天可以在药店买到的全部西药,其发挥作用时所结合的对象,无一例外都是蛋白质。这也正是蛋白质结构研究如此困难,科学家们仍旧努力向前的原因之一:因为知道了蛋白质的三维结构,就能依据结构改造药物小分子,研制出药效更高的药物,甚至是直接设计出全新的药物。

如果从更长远的角度来看,未来的医疗技术不会是单纯的基因治疗或蛋白治疗,而会是两者的有机结合。以目前最为火爆的癌症免疫疗法为例,就是基因技术与蛋白质技术的完美结合。癌症免疫疗法首次实现了对癌症细胞的彻底杀灭,成为了目前最有希望的癌症治疗方法。

未来癌症

或许像感冒可自愈 假如二十年后的某一天,如果你不幸被查出罹患癌症,医生会通过穿刺或窥镜等简单的手术取一些病灶样本,分成三份。一份用来进行基因组测序,通过第四代甚至是第五代的基因测序仪来确定是什么基因发生了突变,具体的突变位置是哪个碱基;另一份样本用来进行蛋白质组分析,通过高精度的质谱仪来确定突变基因对应的蛋白质是否被细胞生产出来了,位于细胞中的什么位置,产量如何;最后一份用来进行蛋白质结构测定,通过X射线自由电子激光或冷冻电子显微镜三维重构等技术来确定突变基因对应的蛋白质有什么样的三维结构变化。

然后,医生通过软件对发生了变化的蛋白质三维结构进行分析和计算,设计出与之匹配度最高的抗体蛋白,再把这种蛋白还原成为基因编码,通过基因工程技术嵌入你自身免疫细胞的基因组中。这样一来,你的免疫细胞就被改造成为了专门识别你身上癌症细胞的攻击利器,无须打针吃药,完全靠自身的免疫系统就能清除全部癌细胞,从而让癌症变成一种像感冒一样可以自愈的疾病。

上述这一切在今天看来仍旧如同是天方夜谭。但如果时光倒退二十年,在人类尚未迈入后基因组时代的时候,即便是全凭想象建立了DNA双螺旋模型的沃森和克里克,恐怕也不敢想象可以在几周之内测定自己的全部基因组序列吧?

作者: 2015-2-25
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