科学家发现Ci在果蝇卵巢体细胞中调控Hippo信号通路的机制

科学家发现Ci在果蝇卵巢体细胞中调控Hippo信号通路的机制

Hippo（Hpo）信号通路是从果蝇到哺乳动物中高度保守的信号通路，它调控细胞的增殖与凋亡，进而影响着器官的大小。Yorkie（Yki）是Hpo信号通路的效应分子，在哺乳动物中的同源物是癌基因YAP。磷酸化的Hpo在Salvador（Sav）的帮助下会磷酸化下游的Warts（Wts），进而磷酸化Yki，磷酸化的Yki会被锚定在细胞质中，不能入核启动下游基因的转录。

中国科学院动物研究所陈大华研究组和南开大学吴世安研究组合作，研究了Hpo信号通路对果蝇生殖细胞的影响。在果蝇生殖干细胞niche中敲低Yki后，果蝇生殖干细胞的分化明显受到抑制，出现tumor的表型。有趣的是，同时敲低与Yki在核中相互作用的DNA结合蛋白Sd后，能够拯救Yki敲低后的表型。进一步的研究表明，Yki通过抑制Sd/Tgi/Vg的default repression复合物从而促进果蝇生殖干细胞的分化。

已知Hedgehog（Hh）的突变体果蝇也有较弱的生殖细胞分化延迟的表型，研究发现Hh的转录因子Cubitus interruptus（Ci）被敲低后，也能引起类似的表型。通过果蝇表型拯救实验发现Ci在Yki以及Hpo/Wts的上游促进Yki蛋白的活性。生化实验发现，Ci和Hpo存在直接的相互作用。重要的是，Ci可以通过直接抑制Hpo/Wts形成的磷酸化复合物的形成，降低Yki的磷酸化水平，从而促进Yki入核。

这项工作首次发现了Hh信号通路转录因子Ci对Hpo信号通路的调控作用，并且揭示了Hh与Hpo两个信号通路相互作用的新机制，为哺乳动物中两个癌基因Gli和YAP相互关系的研究提供了重要的参考作用。该项工作于9月25日在线发表于Cell Research 杂志上。