儿童急性髓细胞白血病治疗和预后进展

【关键词】  急性髓细胞白血病 儿童 治疗 预后

     1  预后相关的危险因素

    目前公认的预后因素主要包括宿主因素、治疗反应和疾病本身的特性。这三个因素通常相互作用，共同决定疾病的转归和结局。而且预后因素随着治疗的变化而变化，因此有必要对在明确的治疗框架中已经建立起来的和公认的预后因素进行评估。但公认的与儿童AML预后密切相关的临床、实验室和治疗的相关因素尚不多。

    1.1  宿主因素

    1.1.1  发病年龄、性别、种族、体重：年龄可作为独立的预后因素,St. Jude 儿童研究医院和the M. D. Anderson 癌症研究中心两个研究机构发现：发病年龄＞10岁的AML预后差［1］ ,而顾龙君等认为诊断时年龄≤1岁预后差［2］,发病年龄界于1岁和10岁之间预后较好。华盛顿大学癌症研究中心儿科报道女孩比男孩预后可能稍好，婴儿比年长儿预后相同或稍好。相同的治疗条件下，白种人比非白种人预后好。体重低于第10或大于第95百分位数的儿童AML预后不良［3］。

    1.1.2  染色体核型异常：可作为重要而独立的预后因素。各研究组意见不一：St.Jude儿童研究医院的报告显示t(8；21) AML患儿长期EFS率较低［4］，而在MRCAML10/12两组临床研究中取得了染色体分析结果的629例［5］和德国柏林法兰克福慕尼黑（BFM）协作组的AML93/98研究中182例显示，其中t(8;21),t(15;17),inv(16)预后好，其5年无事件生存率（EFS）分别达78%/82%和74%/41%，而存在5号和7号染色体异常者的EFS则只有25%和30%，并发现预后好的核型中，不管高危还是低危患者的预期EFS都比较好［6］。

    1.1.3  基因突变：有文献报道FLT3基因的重复复制（FLT3/ITD）是独立的高危因素［7］。Boissel 等研究在核结合因子(CBF)阳性的AML中，CBFα/β基因的中断可破坏正常造血分化以及与其它基因突变协同促进增殖。评价103名儿童和成人的发病率和预后显示CBFAML发病率与受体酪氨酸激酶(RTK) cKit及FLT3和Ras突变密切相关［8］。Steinbach等发现以下7种基因在儿童AML骨髓中过表达：CCL23、 GAGED2、 MSLN、 SPAG6、 ST18以及早些时间发现的WT1和PRAME基因，这些基因在持续完全缓解病人中降至正常水平，7/10复发的患儿中发现至少有一种基因水平升高，提示这些基因可作为检测AML患儿MRD的敏感和特定的指标，并且值得注意的是，这些基因可能参与白血病的病因并用于基因的靶向治疗［9］。

    1.2  治疗反应

    1.2.1  骨髓对诱导治疗的反应：也可作为重要而独立的预后因素。英国医学AML研究委员会 (MRCAML) 和儿童肿瘤协作组 (COG)都主张以第一疗程结束时骨髓白血病细胞≥15%者为高危标准，认为有耐药性，以及诱导缓解治疗1个疗程未达CR者预后不良［5，3］。而BFM的研究则认为，诱导治疗第15天时骨髓白血病细胞 ≥5%预后不良［6］。

    1.2．2  微小残留疾病（MRD）：是疾病复发和治疗失败的主要原因。主要存在于药物难以到达的中枢神经系统和睾丸。目前检测MRD的方法主要是PCR技术，可用反转录(RT)PCR检测基因型为t(8;21), inv(16), or t(15;17)的患儿中的微小残留病灶。目前AML亚型中唯一能确定MRD的指标的是APL（AMLM3）中t(15;17) 基因融合产物PML/RARα，若对此给予早期的干预治疗可防止复发。最近的研究证实，实时定量PCR技术在鉴定临床相关MRD发挥着重要的作用。但MRD作为预后因素尚有争议，BFM认为MRD不作为预后因素［10］。

    1.3  疾病本身的特性

    1.3.1  外周血白细胞、血小板计数：顾龙君等认为诊断时外周血白细胞计数＞100×109/L,同时伴血小板计数＜20×109/L者为高危组，预后较差;外周血白细胞计数＜100×109/L,血小板计数＞20×109/L者为低危组，预后较好［2］。

    1.3.2  形态学分型:St.Jude儿童研究医院即POG研究显示M3型患儿有不良预后［1］，而美国儿童肿瘤协作组CCGAML213［11］和上海儿童医学中心血液肿瘤科用AMLXH99方案治疗组未发现有M3者预后不良，后者发现M5者预后不良。近年来，一些国际上著名的儿童AML治疗协作组均已将预后因素用于儿童AML的危险度分类［11］。

    2  治疗进展

    2.1  诱导缓解  AML的治疗诱导缓解治疗中危（MRAML）患儿采用DAE、HAD、HAE中任一方案，低危（LRAML）M3患儿诱导缓解治疗采用全反式维甲酸（ATRA）加DA方案化疗，高危（HRAML）患儿诱导缓解治疗采用IA方案。目的在于尽量减少低危患儿化疗的毒副反应和远期并发症,同时保证对高危和复发患儿实施适度或强有力的化疗方案。

    2.1.1  经典的的药物治疗：目前小儿AML诱导缓解治疗仍以经典的柔红霉素（DNR）和阿糖胞苷（AraC）组成的DA方案为核心，在此基础上加入其他药物，近20年来主要治疗药物的剂量在增加。诱导治疗的剂量不仅与诱导治疗的完全缓解率（CR）有关，也与长期生存率（OS）、无病生存率（DFS）及无事件（EFS）生存率有关。各国治疗组DA方案采用的强度不同，体现在药物剂量、用药时间以及疗程之间的间隔时间，英国的MRCAML方案最强烈：DA为3+10，即DNR 3 d，AraC 10 d［1］，BFM的DA方案为3+8［12］。美国CCG 1979—1995年的3个前瞻性研究治疗观察共1903例，诱导治疗采用5药组成的DCTER方案：即地塞米松（DXM）6 mg/（m2·d），分3次服，硫鸟嘌呤（6TG）100 mg/（m2·d），分2次口服，AraC 200 mg/（m2·d），依托泊苷（VP16）100 mg/（m2·d），DNR 20 mg/（m2·d），均连续应用4 d为一周期，共使用两个周期，两个周期之间的间隔分别为6 d，10 d，或在血象恢复正常后再用2个周期，结果显示：间隔6 d的疗效最好，10年EFS为39.4%±4%，DFS为51%±5%，这两者之间的差别原因在于治疗毒性相关的死亡［11］，CCG提出“时间强化”观念也认为各疗程之间的间隔时间越短疗效越好。北欧儿童肿瘤血液/协会（NOPHO）也采用这种“时间强化”进行治疗，但应用过程中发现治疗相关毒性大，死亡率高［13］，因而应量力而行。

    2.1.2  其他蒽环类药物的应用：除DNR外还有去甲氧柔红霉素（IDA）及米托蒽醌（MIT）等具有较强的抗白血病活性，心脏毒性较低。目前认为，采用IDA代替DNR治疗AML，提高了诱导缓解率，延长了持续缓解时间，且毒性反应比较小，IA方案（IDA+ AraC）为诱导缓解治疗AML的最佳治疗方案之一，BFM组的AML93方案比较了IDA与DNR的疗效，结果显示：治疗15 d骨髓原始细胞＞5%的患者在IDA组占17%，而DNR组占31%，提示IDA清除骨髓白血病细胞的能力优于DNR； CCG用1 mg IDA代替4 mg DNR进行比较也得出了同样的研究结果［8］。

    MIT是人工合成的蒽环类药物，与AraC有协同作用，与其他蒽环类药物无交叉耐药。在欧洲某些国家有用于小儿AML的报道，用药剂量以法国LAME协作组最大，为每天12 mg/m2，连用3～5 d，一般为3 d［14］。  欧洲肿瘤协作组（EORTC）、NOPHO协作组及英国MRCAML12方案均以MIT代替DNR，疗效相似但可减少心脏毒性的发生率。

    2.1．3  其他药物的应用：一些曾作为AML化疗的二线药物现已被作为一线药物应用于首次诱导缓解治疗，如将VP16或6TG等组合于DA方案中，BFM协作组的诱导方案中均加入VP16，NOPHO协作组［13］和美国儿科肿瘤协作组（POG）［15］则在DA方案中加入6TG，CCG用五种药物组成DCTER方案（DXM 、6TG 、AraC、VP16、DNR）［11］。

    2.2  缓解后治疗  治疗选择主要有三种，即强化疗、异基因骨髓移植（alloBMT）和自体骨髓移植（autoBMT）。多数研究认为alloBMT的疗效较另两者好，但近年来有人提出强化疗与alloBMT作用不相上下。autoBMT由于抗白血病作用差和复发率高一般不用。一般认为如果能找到配型相合、血缘相关的供髓者（MRD）则应首选alloBMT，但几率只有20%～30%，如无条件alloBMT，缓解后化疗则有益于提高总生存率。

    2.2.1  缓解后化疗

    2.2.1.1  巩固治疗：目前的巩固治疗方案以含有HDAraC的方案为主［16］, 可以明显提高患者的EFS和DFS，但各研究组使用的剂量和疗程不一。由于HDAraC可以克服某些耐药机制，且尚未发现其应用剂量与远期毒性存在关系，因而成为较好的治疗选择。含HDAraC方案中的合用药物仍旧是诱导治疗中应用较多的DNR、MIT、VP16等。BFM93方案巩固治疗应用含有HDAraC和MIT组成的HAM方案，使高危AML的疗效有明显提高，5年EFS达到42%±3%。

    2.2.1.2  维持治疗:对于强烈的诱导缓解及巩固治疗后是否还需要进行维持治疗，目前仍存在不同看法。CCG的临床观察认为进行维持治疗与否的长期EFS无明显差别，甚至维持治疗增加了毒性相关的死亡率，因此不主张进行维持治疗［11～16］。BFM协作组则一直采用有维持治疗的方案，但其维持治疗时间从18个月（总疗程24个月）减为12个月（总疗程18个月）［12］。我国多采用维持治疗，原因可能与早期阶段的治疗强度不够有关。有建议儿童AML强化疗后不予低剂量维持治疗，认为其并不能延长生存率。因此，是否进行维持治疗，采用何种方案进行维持治疗，还有待于以后的临床研究。

    2.2.1.3  药物累积剂量与疗效:蒽环类药物和AraC是治疗AML的基本药物，其累积剂量各协作组有一定差异。国际上主要协作组的数字统计，所用蒽环类药物的累积剂量为180～550 mg/m2不等。美国POG的对比研究发现，DNR的总剂量＜100 mg/m2时，CR、EFS、OS均低［15］。另一方面，Kaspers等［16］通过对各协作组的总用药剂量进行对比，提出蒽环类药物的累积剂量超过375 mg/m2并不使疗效进一步提高，而心脏毒性则会增强。目前对蒽环类药物的最适剂量、在疗程中的应用时间和用药方法尚无定论，AraC的总剂量在各协作组有更大的不同，最低剂量与最高剂量相差大约7倍。AraC剂量增大的优点之一是可以克服某些耐药机制，对中枢神经系统白血病（CNSL）也会有明显的治疗作用，但最佳剂量亦未明确。

    2.2.1.4  CNSL的预防:小儿AMLCNSL复发率（包括单独的CNSL复发和CNSL/骨髓同时复发）为2%～9%。小儿AMLCNSL的预防仍采用鞘内注射（IT）化疗药物和头颅放疗，IT随化疗进程进行，每个疗程IT1次或2次［16］，IT药物为AraC、甲氨蝶呤、皮质激素，BFM方案ITAraC［16］，法国LAME协作组的方案则IT三种药物［14］。头颅放疗多用于高危患儿。HDAraC也会对CNS产生预防作用。但目前仍无比较公认的预防方案。

    2.2.2  alloBMT:alloBMT已成为治愈白血病的重要方法。对患儿施以极强烈的骨髓摧毁性治疗,然后输入供者的造血干细胞,供者造血干细胞在受者体内生长时,通过重建造血和免疫功能及产生移植物抗白血病的作用,以达到彻底清除白血病细胞的目的。造血干细胞移植除骨髓来源外，还有外周血干细胞移植( PBSCT) 、脐血造血干细胞移( CBSCT)、非清髓性干细胞移植( NST)等。经典的alloHSCT 均为清髓性HSCT, 清髓性预处理方案虽可最大限度地消除肿瘤细胞, 摧毁受者的造血功能和免疫功能, 促进植入, 减少复发, 其治疗效果已得到公认, 但不可避免地带来预处理相关的严重甚至致死性的毒副作用, 使其应用受到限制。近年开展了采用以氟达拉宾和ATG 为主减低强度预处理方案的NST,不仅使移植相关死亡率降低, 也是一种良好的免疫耐受诱导方法, 可克服alloHSCT对年龄等的限制, 拓宽了移植适应证。L.P. Pavlov StPetersburg 医学研究院统计了2000—2006年84名接受alloBMT治疗患者结果显示6年OS为51.4%，死因中急性移植物抗宿主反应占20%，感染占99%［17］。近年来有人提出强化疗与alloBMT作用不相上下。BFMAML93方案只对高危AML中有MRD的28例患者进行了alloBMT，5年OS与199例化疗患者相似（68%比67%），预期DFS则为64%和54%［12］。以BFM、英国MRC为代表的欧洲部分协作组提出中危及高危小儿AML在CR1进行MRD的alloBMT，而低危患儿则应在CR2进行［１８］。选择BMT还是强化疗，除考虑疗效（复发的可能性）外，还应考虑移植相关的死亡率、移植物抗宿主病及移植相关的远期毒性等问题。

    2.3  基因靶向治疗儿童AML  靶向治疗是近几年抗肿瘤治疗的重大进展，根据白血病的细胞遗传和分子发病机制中的关键和重要蛋白，基因和分子设计制成的靶向药物目前已用于治疗白血病。

    2.3.1  以致癌融合蛋白为靶点：现已公认的全反式维甲酸（ATRA）治疗APL是诱导分化治疗的典范，与化疗合用，其CR率已达85%～92%，5年生存率70%～75%［19］。 ATRA降解融合蛋白PMLRARα，使染色体重组，解除分化抑制。三氧化二砷也用于降解次融合蛋白。

    2.3.2  以与促凋亡有关的环节为靶点：现已研究成功的靶向促凋亡药物，TNF受体调亡诱导配体（TRAIL）,诱导外源性凋亡，抗XIAP，生存素，BCL2反义寡核苷酸。Secchiero等［20］研究表明nutlin3加上TRAIL的综合治疗可为AML提供一个新的治疗方案。

    2.3.3  以分子为靶点：Gemtuzumab ozogamicin (GO)是一种细胞毒性抗CD33单克隆抗体，在治疗成人CD33+ AML已取得可喜成果。回顾12名接受GO治疗的患儿（中位年龄5.5岁），CD33+均超过20%。单独用GO不良反应少，可作为一前瞻性治疗儿童AML的方案［21］。

    2.3.4  以致病基因为靶点：Griessinger E 等利用靶向药物AS602868抑制核因子kappaB (NFkappaB)和酪氨酸激酶3 (FLT3)的活性靶向治疗AML,成为一种有吸引力的新的靶向治疗［22］。  阻断RAS癌蛋白的功能可能对AML也有效。

    2.4  合并症及相关死亡率  目前小儿AML的化疗十分强烈，有人称已达到“极限”。治疗相关的合并症，特别是早期死亡率较高，其中以严重感染引起的死亡率为高。国内外的专家均主张小儿AML应在有条件、有经验的治疗中心进行治疗。强化疗的顺利实施依赖于小儿血液肿瘤专家及其团队的经验，支持治疗起非常重要的作用。

    3  结语

    儿童AML是一组异质性疾病，虽然已经做出了许多努力，但其中的各种预后因素和治疗的选择仍是今后临床研究的重点难点, AML各型的不同治疗，由于治疗的限制，许多预后因素还尚待证实。儿童AML的治疗任重而道远［23］。

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作者单位：滨州医学院附属医院小儿科 滨州市 256603