谷氨酰胺的临床应用

【关键词】  谷氨酰胺；临床应用；免疫营养

    谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是体内含量最丰富的非必需氨基酸,约占血液游离氨基酸的60%,正常情况下,肌肉等组织可大量合成，所以它被视为非必需氨基酸。当人体处于应激状态,例如外伤、手术、烧伤、感染或糖皮质激素治疗时,体内各个器官都加快了对Gln的代谢,从而导致机体储备的Gln下降，当体内逐渐耗竭,而内源性合成的Gln又不能满足机体的需要时,Gln就成为一种条件必需氨基酸。Gln是合成氨基酸、蛋白质、核酸和许多其它生物分子的前体物质，在肝、肾、小肠和骨骼肌代谢中起重要的调节作用，是机体内各器官之间转运氨基酸和氨的主要载体，也是生长迅速细胞的主要燃料。近年来，越来越多的动物实验和临床研究结果均证实，Gln强化的营养支持具有改善机体代谢、氮平衡、促进蛋白质合成、增加淋巴细胞总数、改善机体免疫状况、并能维持肠道功能的效果，增强病人的应激反应能力。因此,人们称之为“免疫营养素”［１］。下面对Gln的临床应用做一综述。

    1  维持胃肠黏膜屏障的完整

    Gln是修复消化道的最重要的营养物质。许多需要禁食的疾病由于缺乏食物中所带来的Gln的营养而发生肠黏膜细胞萎缩，易腐蚀，形成溃疡，而且细菌易通过。肠道内细菌或毒素进入血液，形成“细菌移位”、“肠源性内毒素血症”，Gln的缺乏，也影响到免疫细胞的数量和质量。胃肠黏膜细胞更新的周期为5 d左右，而机体内所贮存的Gln，大约能支持机体5 d的需要，如果禁食5～10 d左右，就会出现消化道症状，甚至出现溃疡、出血等。临床实践证明，肠外途径提供Gln可有效地防止肠道黏膜萎缩，保持正常肠道黏膜重量、结构及蛋白质含量，增强肠道细胞活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的易位。有人发现，两组病人手术前进行2周TPN支持，不含Gln组病人小肠黏膜绒毛明显减少，肠道通透性增加，而含Gln组可有效地维持肠道黏膜结构，防止肠道通透性改变［2］。

    1.1  治疗消化道溃疡  消化道溃疡是消化系统最常见也是最难治疗的疾病，制酸及抗幽门螺旋杆菌治疗，效果并不理想，特别是不能解决复发问题，因为胃酸是消化液的正常成分，抗酸治疗本身是不符合正常生理规律的，而幽门螺旋杆菌也不是溃疡发生的特异性原因。而Gln促进干细胞再生作用，能使胃肠黏膜在有酸条件下维持正常组织结构，因此，这是在不破坏机体正常生理规律的条件下治疗消化道溃疡的办法。国产复方Gln已用于临床，是一种新型胃黏膜保护药，局部直接作用于炎性细胞释放组胺，增加黏膜内前列腺素E2的合成，促进肉芽形成和上皮细胞新生；降低胃蛋白酶的活性。颗粒剂由水溶性薁和Gln组成，Gln具有增强胃黏膜防御因子(己糖胺和葡萄糖胺)含量的作用，能对抗溃疡的组织破坏作用，促进组织修复并加快溃疡愈合。水溶性薁具有消炎作用和减少胃蛋白酶含量的作用，还可抑制组胺释放和促进上皮细胞的再生。两种成分协同作用，对溃疡愈合有明显疗效，而且可以抑制幽门螺杆菌的生长，但其作用机制有待进一步研究。对于胃、十二指肠溃疡，急性和慢性胃炎、预防溃疡复发、预防多种致病因素(胆汁反流、吸烟、药物、应激、幽门螺杆菌感染)所致的急性胃黏膜病变，其他疾病并发的胃炎等均有效。

    1.2  减少药物及其他治疗对胃肠道的损伤  许多药物尤其是化疗药物都有消化道副作用，Gln能促进胃肠黏膜细胞再生，维持胃肠黏膜正常组织结构，故可减少这些药物的胃肠道副作用。对于接受放、化疗的患者同时给予Gln，能明显保护胃肠黏膜，减轻消化道副作用。总之，Gln能促使胃肠黏膜维持正常组织结构，所以，凡与胃肠黏膜有关的消化道疾病均可得到治疗，如各种原因引起的腹泻、萎缩性胃炎、溃疡性结肠炎等，甚至对艾滋病引起的肠道破坏都有明显的治疗作用。

    2  提高机体的抗氧化能力

    谷胱甘肽（GSH）是细胞内重要的抗氧化剂，其主要功能为保护生物膜、核苷酸和多种蛋白质免受自由基攻击所致的损伤。危重病人由于创伤、感染、休克等应激，组织损伤、缺血、缺氧，可导致大量自由基的产生和释放，引发脂质过氧化。另一方面，由于危重病人的肌肉和血浆中Gln水平急剧下降，可能使GSH合成受到限制，机体抗氧化能力下降，形成恶性循环，最终导致多器官功能衰竭。因此，危重病人补充Gln，可通过保持和增加组织细胞内GSH的储备，提高机体抗氧化能力，稳定细胞膜和蛋白质结构，保护心、肝、肺、肠道等重要器官及免疫细胞的功能。Gln能够通过诱导GSH的合成保护心肌细胞免受氧化应激的损伤,而且可以抑制一氧化氮的产生，从而有利于缺血再灌注损伤后心肌细胞的恢复,并且能够通过诱导热休克蛋白的表达增强抗氧化物质活性的能力,促进缺血再灌注损伤组织的功能复苏。围手术期早期使用Gln保护心肌是一种防治心肌缺血再灌注损伤的新方法［3］。

    3  与内分泌激素的关系

    3．1  与肾上腺皮质激素  皮质醇促分解代谢，应激时皮质醇增多，皮质醇可刺激谷氨酰胺合成酶的活性，使肌肉中合成更多的Gln［4］，补充Gln将会减少皮质醇对肌肉的分解［5］。

    3．2  对生长素分泌的影响  研究已经证明服用Gln，体内生长素的分泌再现瞬时性增长，并且被提高的生长素水平能够保持几个小时，这期间生长素能够起到活化氨基酸和促进蛋白质合成的作用，Gln与生长激素两种营养素联用具有免疫调理作用［6］。

    3．3  Gln对胰岛激素分泌的影响  肠内供应Gln可支持胰脏生长及其功能，发现L谷氨酰胺能显著增加胰脏重量、DNA含量和蛋白质含量，也可增加总的胰蛋白酶原和脂酶含量，L谷氨酰胺可促使胰腺泡增生。Gln也可调节胰岛激素的释放，Ballard等用离体灌注胰岛研究了谷氨酰胺对胰岛素和胰高血糖素释放的影响，发现在基础血糖水平下，Gln抑制胰岛素产生，但刺激胰高血糖素的释放［7］。

    4  减少肌肉分解

    研究表明肌肉组织是机体的Gln库。当机体处于应激状态时，肠道免疫系统及各组织器官对Gln的巨大需求，是血液中原有的Gln不能满足的。这时肌肉组织上的蛋白质分解成氨基酸，通过谷氨酰胺合成酶合成Gln［8］。因此，在应激或长期卧床病人蛋白质供应不足，特别是Gln缺乏时，往往出现肌肉萎缩消瘦。以前认为肌肉萎缩是废用性所致，现在则表明，这是Gln缺乏的体征。临床实践证明，给予Gln可以减少肌肉萎缩。肌肉萎缩时常伴有肌肉及关节的疼痛不适，这是许多卧床病人的常见体征。给予Gln可以缓解这些体征。正因如此，Gln被称为有“止痛”作用，其作用效果，相当于阿司匹林。老年人常见的腿痛、抽筋，也多与Gln缺乏造成的肌肉组织分解有关，故服用Gln有效。

    5  增强机体免疫功能

    Gln具有重要的免疫调节作用，它是淋巴细胞分泌、增殖及其功能维持所必需的。作为核酸生物合成的前体和主要能源，Gln可促进淋巴细胞、巨噬细胞的有丝分裂和分化增殖，增加肿瘤坏死因子（TNF）、白介素1（IL1）等细胞因子的产生和磷脂mRNA的合成。提供外源性Gln可明显增加危重病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞数和循环中ＣＤ4／ＣＤ8的比率，增强机体的免疫功能。Andrens等［9］的研究发现，创伤、感染、手术后，血浆Gln浓度下降，导致巨噬细胞的吞噬能力及产生IL1的能力减退，进而损害机体的免疫功能。

    6  抗肿瘤作用

    Gln是一种免疫营养物质，已有不少研究表明，Gln应用于肿瘤病人，在不促进肿瘤生长的前提下改善患者的营养状况，提高免疫能力, 作为化疗配合药物在加强化疗对肿瘤杀伤作用的同时减少化疗副反应, 提高患者对化疗的耐受性［10］。

    7  神经精神作用

    Gln有明显的抗抑郁性能。有文献报道，给临床病人补充Gln在促进病人康复的同时可对其情绪产生改善作用。

    8  其他

    在危重病人通过静脉途径补充Gln对全肠外营养（TPN）是目前标准的治疗，但外源性补充Gln对肠内营养（EN）是否有效仍然证据不足［11］。有报道烧伤和创伤者可考虑使用EN补充Gln［12］。含Gln的TPN弥补了常规TPN的不足,能有效改善胃癌根治术、肝移植术后病人的负氮平衡、提高血浆白蛋白水平、减轻分解代谢、改善预后、促进病人的康复、缩短住院时间,具有显著的临床使用和推广价值。现在大量临床应用研究已经广泛开展起来，对于应激、创伤、烧伤病人肠外营养中添加Gln，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染发生率，减少了机械通气时间，缩短了住院时间［13］，改善了远期生存率;对于接受放疗和化疗的癌症病人，Gln显著降低了胃肠道的黏膜炎和溃疡、出血的发生率;对于重危、脓血症病人具有调节免疫功能、降低炎性介质和细胞因子的分泌，作用明显。慢性阻塞性肺疾病患者出现呼吸衰竭治疗中正确的能量摄入成为近年来的研究重点，患者血氨基酸谱示Gln浓度下降,提示Gln消耗增加或摄入不足，此时必须提供外源性Gln才能满足机体的需要［14］。国内有研究认为，新生儿特别是早产儿,是处于应激状态的患儿,其蛋白质需要量增加,而体内的Gln储备远远不足；早产儿发生坏死性小肠结肠炎等严重疾病前,血浆Gln的浓度就会降低,需要补充更多的Gln［15］,新生儿支气管肺发育不良的营养支持治疗中Gln是肺细胞能量的主要来源,均应补充［16］。但国外Tubman等［17］将2 300个极低出生体重早产儿分为六个随机对照组，结论是Gln组并不能减少败血症或感染的发生。

    9  不良反应及注意事项

    对于健康人的研究显示，静脉给予推荐量的谷氨酰胺双肽在体内迅速代谢，无任何不良反应，血浆浓度无增加，输注期间也未从尿液中检测到。但Gln为氨基酸类药物，患有慢性肾功能衰竭的患者，若服用过量会对肾脏造成损害；Gln能增加肠道对钠和水的吸收，有可能使大便变硬，造成便秘，若长期服用此药，病人必须增加纤维含量高的食品的摄入，并大量喝水；对有严重的肝硬化及其它代谢性疾病的病人禁用Gln，因血氨增加可诱发肝性脑病甚至肝昏迷；Gln在高温下会被分解破坏，必须在室温下或冷的食品及饮料中服用，不能与加热的或含酸量高的食品混合摄入。

    综上所述,Gln在胃肠营养、免疫、肿瘤治疗、肌肉运动、神经精神等许多方面有重要的作用，临床上合理应用Gln将具有广阔的发展前景。

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作者单位：滨州医学院附属医院儿科 滨州市 256603