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【关键词】 混合线性模型 应用 临床试验
混合线性模型是医学统计的知识前沿，过去临床试验资料的统计分析多采用t检验、方差分析或普通的多因素分析，而现在越来越多的人使用混合线性模型进行分析，取得了较好的效果。
1 临床试验简介
临床试验是一种前瞻性试验研究。以新药研究为例，新药被批准生产上市之前，必须进行临床试验研究，以评价药品的安全性及疗效。
1.1 新药临床分期 新药临床试验共分四期。新药I期临床:主要是研究人体对新药的反应性和耐受性，探求安全有效的剂量，提出合理的给药方案。I期临床在健康志愿者身上施行。新药II期临床:评价新药的安全性和疗效。设立治疗组和对照组，在小范围的精选患者中进行相对短期的试验。新药III期临床:为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。新药IV期临床: Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2 000例。新药临床各期特点见表1。
1.2 临床试验必须遵循的原则
1.2.1 对照原则 一般是把老药或安慰剂作为新药的对照。
1.2.2 随机化原则 使用随机化原则是为了提高均衡可比性，消除混杂因素，控制选择性偏倚。若受试对象分组不满足随机化，将影响统计分析结果的准确性。
1.2.3 重复原则 可靠的实验结果，应能在相同条件下重复出现，可靠的实验结论也不能凭一次实验或3～5例结果获得，一定要有足够量的观察单位。
1.2.4 盲法原则 盲法常作为临床试验的附加原则。主要是为了消除人的主观因素影响，更好地控制偏倚。只有受试对象不知道自己接受实验组还是对照组的方法称为单盲法。研究者和受试对象都不知道受试者分组和接受处理的方法称为双盲法。采用双盲法时，需要采用一定的盲法技术，进行缜密地安排和严格的监督、管理。新药临床试验通常要求使用双盲法。三盲法是指受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组和接受哪种干预措施。三盲法比较复杂，实际执行有一定的困难，在临床试验中，最常用的是双盲法。
1.3 临床试验常用设计类型
1.3.1 完全随机设计 完全随机设计属单因素研究设计，它是将随机抽取的受试对象，完全随机地分配到两个或多个水平（处理）组中，观察和比较不同处理所产生的效应。
表1 新药临床研究分期和主要内容（略）
1.3.2 随机区组设计 随机区组设计也叫配伍组设计，它是将受试对象按一定条件，划分若干区组，并将各区组内的受试对象随机地分配到各个处理组中的一种实验设计类型。它比完全随机设计更容易发现处理组之间的差别。
1.3.3 交叉设计（Crossover design）是临床试验中比较两种处理措施A和B效果的常用方法。是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换处理措施，最后比较结果的试验方法。优点是每例病人先后都接受了试验组和对照组的治疗，消除了不同个体间的差异。交叉设计需要的病例数较少，缺点是应用病种范围受限，整个研究观察期较长，病人的依从性不容易得到保证。对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病（如心肌梗塞），及那些不许可停止治疗让病情回到第一阶段的疾病（如心力衰竭）等，都不能采用交叉对照试验。
1.3.4 析因设计（Factorial Design）是一种多因素多水平交叉分组进行全面试验的设计方法。它可以研究两个或两个以上因素多个水平的效应。
1.3.5 正交试验设计法，就是使用已经造好了的表格-正交表-来安排试验并进行数据分析的一种方法。它简单易行，计算表格化，使用者能够迅速掌握。在多因素试验设计中, 析因设计结果最可信,但所需试验次数很多;正交设计试验次数较少,结果也相当可信。
2 混合线性模型简介与应用
2.1 混合线性模型简介 在资料分析时, 考虑一个因素和它的不同水平对结果变量的影响,我们称之为这个因素不同水平对结果变量的效应。这种效应不是固定效应（Fixed effect） 就是随机效应（Random effect） 。当参数能被认为是固定的常数时, 这种因素所产生的效应为固定效应。当参数有随机变量的特征时, 我们称之为随机效应。在传统的线性模型中,假定自变量X 是没有随机误差的,即它对Y的作用效应是固定的。例如研究儿童性别与生长发育的关系时，总体中只有固定的两种性别；药物毒性的实验室研究或药物疗效的临床疗效研究中，药物的剂量水平是受到严格控制的，这时性别和药物剂量对Y的作用是固定效应，固定效应变量只有几个固定的取值水平。但在许多条件下自变量是不能被严格控制的，不是人为给定的固定值，而是从一个大总体中随机抽取的一个随机样本。新药临床试验是要从试验的中心外推到其他医院， 受试者也是从病人总体中抽取出来并随机分配到各个组的， 故中心和受试者都应该为随机效应。当线性模型中的多个因素, 一部分产生固定效应, 一部分产生随机效应时, 称这样的模型叫做混合线性模型［1，2］。一般线性模型的结构为：y=x×β+ey为反应变量（向量），x为固定效应的自变量（向量），β为x固定效应参数（向量），e为随机误差（向量）。混合线性模型的结构为：y=x×β+z×γ+ey为反应变量（向量），x为固定效应的自变量（向量），β为x固定效应参数（向量），z为随机效应变量（向量），γ为随机效应参数（向量），e为随机误差（向量）。
2.2 混合线性模型典型应用于两方面 聚集性资料分析：学校→班级→学生。重复测量资料分析：如同一个体的生理、生化指标在不同时间点的测量值。同一个体内部的不同时间点的测量值之间具有相关性。
3 实例分析
为研究某药对血液某因子的提升作用, 对16名患者随机分为2组, 一组用试验药, 另一组用传统药。分别于治疗前和治疗后1、2、3、4周测定结果, 资料如表2。本资料的特点是：各时点之间有相关关系, 且时点相邻较近的数据之间的相关性较强, 时点相邻较远的数据之间的相关性较弱。
3.1 传统的一般线形模型统计分析结果 一般线形模型统计只分析固定效应变量，本例将处理因素和时间因素作为固定效应进行分析，结果见表3。由表3可知, 组别（Treat） 之间差异有统计学意义; 不同治疗时间（Time） 之间差异有统计学意义, 呈升高趋势。
3.2 拟合混合线性模型 既考虑了观察对象在不同观察时点间的内在联系, 又考虑了重复观察值间的相关关系, 拟合混合效应模型，将处理因素和时间因素作为固定效应，将受试者作为随机效应建立模型，用SAS软件包MIXED过程拟合的结果见表4。由表4可知, 组别（Treat） 之间差异无统计学意义; 不同治疗时间（Time） 之间差异有统计学意义, 呈升高趋势; 组别与时间之间的交互作用（Treat*time） 无统计学意义。
表2 16名患者血液某因子临床试验观察结果（略）
表3 一般线性模型估计结果（略）
表4 混合效应模型估计结果（略）
3.3 讨论
综上所述, 临床试验重复测量资料的特点是: 各时点之间有相关关系, 且时点相邻较近的数据之间的相关性较强, 时点相邻较远的数据之间的相关性较弱。传统统计分析，建立的模型只是固定效应模型，没有考虑随机效应，容易犯Ⅰ 型错误（假阳性错误）。混合线性模型既考虑了观察对象在不同观察时点间的内在联系, 又考虑了观察值间的内部相关性, 将受试者作为随机效应建立模型，结论较为可靠, 是分析重复测量资料强有力的手段。
【参考文献】
［1］ 余松林.混合线性模型的应用［J］.中国医院统计,2006,13（1）:70～75.
［2］ 黄坤，倪宗瓒，程薇波.混合线性模型在临床试验中重复测量资料的应用［J］.现代预防医学,2005,32（11）:1584～1585.
作者单位：海南医学院卫生统计教研室, 海南 海口 571101; 海南省人民医院生物医学统计室,海南 海口 570311; 海南省人民医院科教处,海南 海口 570311.