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【摘要】 目的 比较浅表性膀胱癌术后不同剂量卡介苗(BCG)膀胱灌注的疗效。方法 浅表性膀胱癌患者术后随机接受120mg、60mg和30mg三种不同剂量的BCG膀胱灌注,随访6-24个月，选取临床和随访资料完整病例241例，评判灌注后不良反应发生和肿瘤复发的情况。结果 60mg剂量组膀胱灌注毒副反应较120mg剂量组轻(P<0.05)，较30mg剂量组肿瘤复发率低(P<0.05)。结论 与120mg和30mg相比，BCG灌注剂量为60mg时副反应更轻，肿瘤复发率更低。
【关键词】 膀胱癌 卡介苗 膀胱灌注 移行细胞癌
膀胱肿瘤是泌尿生殖系统最常见的肿瘤，占全身恶性肿瘤的3.2%[1]。浅表性膀胱肿瘤约占膀胱肿瘤的75%，其临床治疗面临的最大问题是术后高复发率。目前，国内外多采用肿瘤切除加膀胱灌注预防复发。卡介苗(bacillus CalmetteGuerin, BCG)灌注最受关注。但BCG膀胱灌注存在量效与副反应问题。1997年1月-2006年12月，我院采用不同剂量BCG膀胱灌注预防肿瘤复发241例，报道如下。
1 对象与方法
1.1 病例资料 选取10年间我院治疗的浅表性膀胱癌患者，术后接受BCG膀胱灌注治疗且临床和随访资料完整的共计241例。按BCG灌注剂量不同分为120mg、60mg和30mg三组。手术方式包括：膀胱部分切除术、经尿道膀胱肿瘤电切术。所有患者均经病理证实为膀胱移行细胞癌(表1)。患者在接受BCG膀胱灌注前告知可能出现的不良反应，依自愿原则签署知情同意书。采用电话随访和信访的方法，随访时间6-24个月。
表1 不同剂量BCG膀胱灌注患者临床资料（略）
1.2 灌注方法 BCG(规格：60mg/支，细菌数：878万个/mg，温度：4℃)溶于50mL生理盐水中，经尿道插管注入膀胱，保留2h(仰、俯、左和右侧卧位各30min)；术后每周灌注1次，连续8次，以后每月1次，1年后改为每2个月灌注1次。灌注前复查血常规、尿常规，每3个月复查膀胱镜1次，1年后每6个月复查膀胱镜1次。
1.3 不良反应的确定 ①系统性BCG反应：排除其他原因后，出现持续12h发热>39.5℃、持续48h发热>38.5℃、肺炎、肝炎和其他器官功能衰竭(包括循环衰竭、呼吸衰竭和弥漫性血管内凝血)情况之一者。②过敏反应：关节或局部皮肤出现皮疹。③非细菌性膀胱炎：尿频、尿痛、排尿困难。
1.4 统计学方法 应用SPSS10.0统计软件进行分析，采用χ2检验和t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肿瘤复发率 120mg组和60mg组肿瘤复发率相似，均低于30mg组，存在统计学差异(P<0.05，表2)。
表2 不同剂量BCG膀胱灌注患者肿瘤复发率比较（略）
△P<0.05，与30mg组比较
2.2 不良反应 120mg组不良反应发生率明显高于60mg组和30mg组(P<0.05)。120mg组36例患者中有1例出现系统性BCG反应。60mg组中有1例患者出现过敏反应。30mg组42例患者中无系统性BCG反应和过敏反应发生(表3)。
表3 不同剂量BCG膀胱灌注患者不良反应比较（略）
*P<0.05，与120mg组比较
3 讨论
膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中约90%为移行细胞癌。大约75%的移行细胞癌是浅表癌(Tis，Ta和T1)，20%有肌层浸润，5%诊断时已有远处转移[1]。膀胱肿瘤多表现为空间上的多中心性和时间上反复发作的特点，浅表性膀胱癌术后近期复发率高达60%-90%[13]。提示单纯切除可见肿瘤已不能控制肿瘤的复发。因此，目前膀胱肿瘤术后多采用膀胱灌注化疗药物或免疫治疗来预防肿瘤复发与进展。
1976年Morales等[4]首先报告应用BCG治疗膀胱癌，使其死亡率和复发率明显下降，开创了BCG治疗膀胱癌的新纪元。目前，该方法已成为欧美乃至国内预防浅表膀胱癌复发的主要方法。经过近30年大量临床实践与研究证实，BCG是一种有效的生物免疫修饰剂[2,5]，具有很强的免疫原性,可诱导并刺激宿主产生细胞免疫反应，作用包括：①直接的细胞毒作用；②局部非特异性炎症反应；③局部细胞免疫反应；④改变细胞间连接，从而防止肿瘤扩散。
黄建[6]将近年来国外发表于权威杂志上关于BCG与其他化疗药治疗膀胱癌疗效比较的30余篇文献进行汇总，发现BCG组3579例患者复发率仅32.91%，而4473例患者化疗药组复发率60.61%，对照组复发率87.67%，可以看出BCG治疗组疗效最好。黄建同时收集国内的17篇文献，发现816例BCG治疗组患者复发率为17.32%，197例化疗药组患者复发率34.01%，133例对照组复发率60.90%，与国外文献报道相似。本文60mg组1年和2年肿瘤复发率分别为17.2%和26.4%，120mg组为16.7%和22.2%，也充分说明BCG降低膀胱肿瘤复发疗效确切。
BCG膀胱灌注也存在一定的不良反应，是由于BCG免疫原性激发体内的免疫反应引起，包括局部炎症、过敏反应及暂时的BCG全身感染。其中非细菌性膀胱炎和排尿困难占80%，血尿以及发热分别占40%和30%，这些症状通常在灌注后48h内发生，仅给予少量解热镇痛药物对症处理即可，不必终止治疗；如果症状加重，需要延长治疗间歇时间和(或)减少药物剂量[2,78]。一旦证实有细菌性尿路感染，则应给予抗菌素治疗，但不能给喹诺酮类药物，以防降低BCG的抗肿瘤疗效。少见的不良反应有肉芽肿性前列腺炎、附睾炎、过敏反应和系统性BCG反应[2]。系统性BCG反应虽少见但后果严重[2,7,9]，其发生与BCG菌血症和免疫超敏反应有关。在膀胱肿瘤切除或有创性导尿管插管(出现血尿)1周之内进行BCG膀胱灌注，引起系统性BCG反应发生的可能性大。本研究120mg组1例患者BCG膀胱灌注半小时后出现高热(40℃)，同时伴有明显膀胱刺激症状和呼吸困难,经大剂量糖皮质激素和抗G-菌抗生素抢救后症状缓解。建议BCG膀胱灌注1h内应加强对患者的观察，防止严重不良反应的发生。
研究发现卡介苗的不良反应与剂量相关，剂量越大不良反应越重[7,1011]。如何找到最佳BCG剂量，达到最小副作用和最佳疗效的结合点为本课题的目的。我们通过不同剂量BCG膀胱灌注临床资料比较发现，60mg BCG灌注较120mg BCG灌注产生的系统性BCG反应、非细菌性膀胱炎、血尿、和低热等不良反应明显少，两组患者肿瘤复发率却无明显差异；30mg BCG膀胱灌注虽然膀胱刺激症状不明显，但肿瘤复发率明显高于60mg剂量组，两组患者2年肿瘤复发率为35.7%和26.4%。可见，60mg BCG膀胱灌注更具有优势。
因此，我们认为：膀胱浅表肿瘤患者在手术基础上，采用60mg BCG膀胱灌注，具有疗效佳、副作用少的特点，可作为优先选择。
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作者单位：上海交通大学仁济医院嘉定分院泌尿外科，上海 201800