三氧化二砷治疗初诊急性早幼粒细胞白血病的效果

【摘要】  目的 探讨三氧化二砷（As2O3）治疗初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）的效果及其不良反应。方法应用As2O3治疗初诊APL病人 69例，如外周血白细胞>30×109/L，给予羟基脲。如白细胞>50×109/L，除给予羟基脲外给予高三尖杉酯碱，同时将As2O3剂量减半使用。并发DIC者应用小剂量肝素或低分子肝素皮下注射。结果 69例初诊APL病人6例（8.7%）死亡，余63例均获完全缓解（CR），CR率91.3%。As2O3平均应用31.6 d (21～58 d）。As2O3治疗过程中出现肝功能异常55例（79.7%），消化道症状32例（46.4%），水肿28例（40.6%），类维甲酸综合征13例（18.8%），过敏反应5例 （7.2%），发热4例（5.8%），QT间期延长3例（4.3%）。其中类维甲酸综合征死亡4例 （30.8%）。类维甲酸综合征发生时与入院时外周血白细胞计数比较，差异有显著性（P<0.01）。结论 应用As2O3治疗初诊APL可获得较高的CR率。类维甲酸综合征是As2O3治疗过程中最严重的并发症，其发生与治疗后白细胞升高有关。

【关键词】  三氧化二砷 血病 早幼粒细胞 急性 维甲酸综合征

    TREATMENT OF PATIENTS WITH ACUTE CLINICAL STUDY ON ARSENIC TRIOXIDE IN THE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA WANG HUAN, WANG HUIHAN, LIU ZHUOGANG,  et al(Department of Hematology, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China)  ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of arsenic trioxide (As2O3) on patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) and its adverse effects. MethodsPatients with newly diagnosed APL (n=69) received administration of As2O3 . If leukocyte in peripheral blood exceeded 30×109/L, hydroxyurea was given. If leukocyte in peripheral blood were above 50×109/L, homoharringtonine was given  besides hydroxyurea. Meanwhile dosage of As2O3 should be reduced to half.Patients complicated with DIC received small dosage of heparin or lowmolecular weight of heparin intracutaneously.ResultsIn 69 patients with newly diagnosed APL, six cases (8.7%) died and the others received complete response (CR). CR rate was 91.3%. The mean duration of As2O3 administration was 31.6 days (21-58 days). During administration of As2O3, 55 patients were suffering from liver dysfunction (79.7%), 32 digestive symptoms (46.4%), 28 edema (40.6%), 13 retinoic acid syndrome (RAS, 18.8%）, five  allergy (7.2%), four fever with unkown reason (5.8%), and three QT interval prolongation(4.3%). Four patients died from RAS (30.8%). Leukocyte counts after As2O3 therapy, especially after diagnosis of RAS, were significantly highter than those before therapy.ConclusionAdministration of As2O3 for patients with newly diagnosed APL brings about a  high complete response rate. RAS is the most serious complication of As2O3 therapy and is related to hyperleukocytosis after therapy.

    ［KEY WORDS］arsenic trioxide; leukemia, promyelocyte, acute; retinoic acid syndrome

    急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种具有特定染色体改变的特殊类型白血病，其弥散性血管内凝血（DIC）发生率高，传统化疗病死率高，自全反式维甲酸（ATRA）和砷剂应用于APL治疗后，APL的预后已大为改观。上述两种药物的共同作用机制是诱导白血病细胞分化，此外砷剂尚可诱导白血病细胞凋亡。为了解砷剂治疗APL的效果及毒副作用， 2001年5月～2006年1月，我中心应用三氧化二砷(As2O3)治疗初发APL病人69例。现报告如下。

    1  资料与方法

　　1.1  一般资料

    本文69例初诊APL病人，男32例，女37例；年龄为15～68岁，中位年龄为37岁。所有病例均符合诊断标准[1]。39例行聚合酶链式反应（PCR）检查PMLRARα融合基因均为阳性。就诊时白细胞（0.8～130.8）×109/L，血红蛋白（39～140）g/L，血小板（6～216）×109/L。骨髓原粒+早幼粒细胞占0.36～0.97。乳酸脱氢酶（92～1 766）U/L。56例并发凝血指标异常。

    1.2  治疗方法

    取As2O3（哈尔滨伊达药业公司生产，1 g/L）10 mL 加入生理盐水溶液250 mL，每日1次静脉点滴。当外周血白细胞>30×109/L，给予羟基脲 1 g，每日3次口服。如白细胞>50×109/L，除口服羟基脲外，同时给予高三尖杉酯碱2 mg加入生理盐水250 mL，每日1次静脉点滴，另外将As2O3剂量减半使用。伴DIC者应用小剂量肝素或低分子肝素皮下注射。

    1.3  疗效评价标准

    根据文献[1]的标准进行评价。

    2  结    果

    2.1  临床疗效

    63例获得完全缓解（CR），CR率为91.3%，获得CR中位时间33 d（21～63 d）。6例死亡，其中3例于入院3 d内死于脑出血，2例均于第12天死于脑出血，1例于第15天死于心力衰竭。

    2.2  毒副作用

    As2O3治疗过程中出现的毒副作用按发生率由高到低依次为：①发生肝功能异常55例（79.7%），均表现为转氨酶升高，仅1例伴胆红素轻度升高，经用保肝药物治疗，出院前均恢复正常；②出现消化道症状32例（46.4%），表现为轻度恶心或食欲下降，其中3例为轻度腹泻，停药后症状好转；③出现水肿28例（40.6%），发生于下肢和颜面部，其中26例伴低蛋白血症，经补蛋白、利尿治疗后水肿减轻；④发生类维甲酸综合征13例（18.8%），表现为发热、呼吸困难、体质量增加、水肿、低血压、肺部浸润、胸腔积液[2]，类维甲酸综合征出现时外周血白细胞平均（64.8±13.6）×109/L，与治疗前（21.9±9.4）×109/L相比显著升高（t=2.471，P<0.01）。给予口服羟基脲3 g/d、静脉点滴高三尖杉酯碱2 mg/d、静脉点滴地塞米松20 mg/d以及将As2O3剂量减半，并给予吸氧、抗炎、利尿及成分输血等治疗，9例治愈，4例死亡；⑤发生过敏5例（7.2%），给予开瑞坦抗过敏治疗后症状减轻；⑥发生不名原因发热4例（5.8%），体温一般在38 ℃以下，停用As2O3后体温恢复正常；⑦出现QT间期延长3例（4.3%），停药后恢复正常。

    3  讨    论

    APL是一种具有特异性染色体易位的急性白血病，17号染色体上的维甲酸受体基因（RARα）与15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因（PML）发生融合，产生PMLRARα融合基因，成为该类型白血病的特异性分子标志，也成为ATRA和As2O3的共同治疗靶点[3]。两种药物都能通过调节PMLRARα融合基因，影响基因转录表达网络而促进APL细胞分化，从而避免了化学毒性药物引起的严重骨髓抑制，也减少了由于APL细胞大量崩解所释放的促凝物质，利于凝血功能恢复，显著降低早期病死率。ATRA和As2O3治疗APL完全缓解率高达85%～95%，5年存活率可达60%～70%[4～6]。

    本研究应用As2O3治疗初诊APL 病人69例，获得91.3%的CR率，治疗效果较好。As2O3治疗APL过程中常见的不良反应包括肝功能异常、消化道症状、类维甲酸综合征、水肿、过敏、发热、QT间期延长等。类维甲酸综合征是As2O3治疗过程中最严重的并发症。维甲酸综合征首先在ATRA治疗APL过程中被发现而冠名[7，8]，近年发现As2O3治疗APL过程中也可以发生类似综合征[9，10]。维甲酸综合征表现为发热、呼吸困难、体质量增加、肺部浸润、胸腔积液、心包积液、低血压等，病情急骤而凶险，病死率较高。其发生与ATRA或As2O3本身毒性无关，与二者诱导白血病细胞分化或凋亡，使白血病细胞黏附功能改变、细胞因子分泌异常、白细胞聚集并浸润组织器官或血管有关。大多数认为维甲酸综合征与外周血白细胞增多有关，本组13例类维甲酸综合征白细胞与治疗前相比显著升高，其中4例死亡。 因此，类维甲酸综合征的发生与治疗后白细胞升高有关，As2O3治疗后白细胞增加过高、过快应警惕类维甲酸综合征的发生。出现类维甲酸综合征时，应及时减少As2O3剂量，给予杀细胞化疗药物，尽快减少外周血白细胞数，并给予地塞米松及其他支持治疗。As2O3治疗APL过程中除了类维甲酸综合征外，其他不良反应均较轻，一般不影响进一步治疗及生存，经对症处理症状可以缓解。

    总之，应用As2O3治疗初诊APL可获得较高的CR率，除类维甲酸综合征外，其他毒副作用比较轻，是安全有效的治疗方法。

【参考文献】
  [1]张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 第2版.北京:科学出版社, 1998：171218.

[2]王欢,廖爱军,刘卓刚,等. 急性早幼粒细胞白血病并发胸膜浸润5例临床治疗体会[J]. 中国医科大学学报, 2006,35(2):216.

[3]MELNICK A, LICHT J D. Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia[J]. Blood, 1999,93:31673215.

[4]FENAUX P, CHEVRET S, SANZ M, et al. ATRA followed by chemotherapy (CT) vs ATRA plus CT, and the role of maintenance therapy in newly diagnosed APL. Long term follow up of APL 93 trial[J]. Blood, 2001,98:766a.

[5]张鹏,王树叶,胡龙虎,等. 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结——附242例分析[J]. 中华血液学杂志, 2000,21(2):6770.

[6]刘卓刚,杨威,王欢,等. 序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J]. 中国医科大学学报, 2004,33(20):174175.

[7]TALLMAN M S, ANDERSEN J W, SCHIFFER C A, et al. Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome[J]. Blood, 2001:95:9095.

[8]许崇安,高峰,刘云鹏,等. 维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病诱发维甲酸综合征的临床研究[J]. 白血病·淋巴瘤， 2002,11:9294.

[9]WESTERVELT P, BROWN R A, ADKINS D R, et al. Sudden death among patients with acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide[J]. Blood, 2001,98:266271.

[10]CHE P L, HUANG M J, CHANG I Y, et al. Retinoic acid syndrome induced by arsenic trioxide in treating recurrent alltrans retinoic acid resistant acute promyelocytic leukemia[J]. Leuk Lymphoma, 2002,38:195198.

作者单位：中国医科大学附属盛京医院血液病治疗中心，辽宁 沈阳 110004