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【摘要】 目的 对9例确诊肺泡蛋白沉着症（PAP）病人进行分析，探讨PAP的早期诊断体会。方法 对9例经纤维支气管镜肺泡灌洗液（BALF）病理检查证实的PAP病人进行回顾性分析，仔细观察BALF治疗前后PAP病人临床表现及影像学特征性变化。结果 9例病人均有进行性加重的活动性呼吸困难，高分辨率CT检查示双肺弥漫分布毛玻璃样淡薄影，有地图样表现，小叶间隔增厚，呈斑片状影，有碎石路样表现。结论 进行性加重的活动性呼吸困难、慢性呼吸衰竭、比较特征性影像学表现与BALF的PAS阳性染色是早期诊断本病的关键。
【关键词】 肺泡蛋白沉着症 体层摄影术 X线计算机 早期诊断
THE EARLY DIAGNOSIS OF PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS
XIAO QING²LING, SUN DE²BIN, CHEN XUE²HUA
(Department of Respirology, Jiangsu Province Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine, Nanjing 210028, China)
［ABSTRACT］ObjectiveTo study the early diagnosis of pulmonary alveolar proteinosis (PAP) by analyzing the data of patients with confirmed PAP. MethodsA retrospective analysis was done in nine patients with PAP who were identified through bronchoalveolar lavage fluid (BALF) pathologically. Their clinical symptoms and radiographic features were reviewed, before and after BALF therapy.ResultsAll patients showed progressive dyspnea and radiography showed bilateral shadows, thickening of interlobular septum. ConclusionThe key of the early diagnosis of this condition is based on combination of the symptoms, imageological features and BALF with positive PAS.
［KEY WORDS］Pulmonary alveolar proteinosis; Tomography, X²ray computed; Early diagnosis
肺泡蛋白沉着症（PAP）是一种病因不明的罕见疾病，1958年ROSEN等[1]第一次报道该病，至今全球报道不超过1 000例。该病病理特点是肺泡内充满主要含磷脂和蛋白质的过碘酸²雪夫(PAS)染色阳性颗粒状物质[2]。PAP的自然史不明，临床病程变化多端，病变或保持稳定或自发缓解，有些或进展出现呼吸衰竭。因肺泡蛋白沉着，加之容易并发肺部感染，出现限制性通气功能障碍，伴有用力肺活量和肺总量的轻度受损，以及严重的弥散能力的下降，易导致严重呼吸困难。由于本病发病隐袭，起病初期症状无特殊，易漏诊、误诊，作者分析了9例确诊的PAP病人的资料并对国内外资料进行了总结，旨在探讨该病的早期诊断方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料
PAP病人9例，男5例，女4例；年龄24～49岁，平均年龄37.8岁。均为来自复旦大学附属中山医院肺科的住院病人，病程自出现呼吸困难起最短3月，最长约2年。所有病人均否认有粉尘接触史。
1.2 方法
对9例经纤维支气管镜肺泡灌洗液（BALF）病理检查证实的PAP病人进行回顾性分析，仔细观察BALF治疗前后的临床表现及影像学特征性变化。
2 结果
2.1 临床表现
9例病人均有不同程度的进行性呼吸困难，其中6例伴干咳，2例咳痰，1例伴感染出现发热、咳黄痰，均无心悸表现。静息查体紫绀2例，4例病人出现吸气性爆裂音，伴感染者闻及明显水泡音，另外4例未闻及音。均未发现杵状指体征。
2.2 实验室检查
常规检查血、尿常规，除1例血常规白细胞计数升高外其余均正常。肝功能、肾功能、血脂、血糖、风湿病指标、免疫功能指标检查基本正常。痰检查均未找到抗酸杆菌，脱落细胞检查均为阴性。7例乳酸脱氢酶（LDH）有不同程度的升高，升高幅度在1.2～3.5倍之间。血气分析6例有低氧血症，静息非吸氧状态PaO2均低于10.6 kPa，3例血氧分压基本正常。肺功能检查均显示中、重度限制性通气功能障碍以及弥散量降低。
2.3 影像学检查
9例病人的胸部X线平片与CT表现比较一致。胸部X线平片显示双肺野散在性、弥漫性小结节影，密度偏低，部分融合，边缘模糊，呈“蝶翼”状从两肺门向外放射，多分布在两肺中下野，1例见少量胸腔积液，均未见肺门纵隔淋巴结大。胸部CT平扫与高分辨率CT(HRCT)示双肺弥漫分布毛玻璃样淡薄影，以中内带为著，部分融合呈斑片状，呈地图样表现，HRCT见网格状（小叶间隔增厚）、斑片状影，有碎石路样表现，病变区与正常肺组织分界较清楚；纵隔内未见明显淋巴结大。
2.4 BALF结果
9例病人经支气管肺活检检查，见管腔通畅，未见新生物，1例并发感染病人支气管管腔中见有较多黄色脓液，病理表现为部分肺泡壁及肺泡腔可见嗜伊红无结构物沉积，个别肺泡吞噬细胞浆内见到PAS阳性吞噬物。BALF为乳白色液体，PAS染色阳性，BALF细胞分类：吞噬细胞>0.75，淋巴细胞多在0.15左右。
2.5 治疗结果
临床诊断PAP者即按肺灌洗常规操作分时间段进行肺灌洗[3]。在全麻下插入卡伦双腔支气管导管，行单侧肺灌洗，另肺全程呼吸机单肺纯氧通气，1周后灌洗另侧肺。通常左肺灌洗6 000 mL，右肺灌洗9 000 mL。其中有1例病人全麻后同时进行双侧肺灌洗。灌洗后病人气急、呼吸困难症状明显缓解，低氧血症者复查血气分析氧分压上升，限制性通气功能障碍以及弥散功能降低者肺功能复查明显改善，能正常从事工作。1例并发感染的PAP病人同时经抗炎和肺灌洗治疗后缓解。9例病人复查胸部X线平片与胸部CT,显示双肺野散在性弥漫性病灶明显吸收， 其中1例病人1年后复查胸部CT显示病情又有进展，再次进行肺灌洗治疗后缓解。
3 讨论
临床上可将PAP分为先天性、继发性和获得性3类[4]。先天性PAP包括一组不同种类的疾病，是由于编码表面活性蛋白B、C或作为GM²CSF受体的 C链的基因突变所致。继发性PAP的发生与导致呼吸功能损害或肺泡巨噬细胞数量减少等因素有关，包括多种出血性恶性肿瘤，免疫抑制剂的应用，接触无机粉尘(如二氧化硅、铝、钛)或有毒气体，某些慢性感染，卡氏肺囊虫病及骨髓、骨髓外增殖性疾病等。最近来自转基因鼠GM²CSF的研究为PAP发病机制和治疗提供了重要线索[5,6]。
获得性PAP的发病率约为0.37/100 000，并且占所有PAP病人的90%。诊断年龄平均39岁。大多数病人为男性，72%有吸烟史。其中男性病人占优势可能与既往频繁吸烟有关。目前认为，获得性PAP是一种针对GM²CSF的自身免疫性疾病，体内存在抑制性抗GM²CSF的IgG抗体[7]。
大多数PAP病人出现进行性加重的活动性呼吸困难和咳嗽。常为干咳，吸烟者咳嗽,痰较多，痰的特征一般无助于诊断。发热、胸痛、咯血较少见，但在继发感染时可出现。病史中缺乏具有重要临床意义的环境性肺暴露因素或其他潜在的病因。体检结果无特异性，但50%的病人可出现吸气性爆裂音或捻发音,25%的病人存在紫绀，少数病人有杵状指表现。
胸部X线平片通常提示两肺呈弥漫性模糊的结节或融合性病变，常显示类似肺水肿的“蝶形”或“蝙蝠翼形”阴影。特别是影像学异常表现的程度和临床症状、体征的严重程度经常不成比例。HRCT扫描显示斑片状毛玻璃样阴影,层叠的小叶内结构和小叶间隔增宽,呈典型多边形,称为“碎石人行道”表现。虽然这些影像学改变并非是PAP的特异性表现，但其范围和严重程度仍与肺功能和动脉血气分析所反映的肺部受损程度密切相关。
临床和影像学的发现经常提示PAP的诊断。肺活检是诊断PAP的金标准。但是它并不是必需的诊断步骤，而且也存在采样误差导致的假阴性结果。在绝大多数的可疑病例中，支气管肺泡灌洗标本的检查结果能够明确诊断。PAP病人的灌洗液外观呈现为混浊的乳状物，含有大量肺泡巨噬细胞、类单核细胞的肺泡巨噬细胞及数量增加的淋巴细胞，其他类型的炎症细胞则相对较少。同时，存在大量PAS染色阳性的非细胞性、嗜酸性颗粒状物质与表面活性蛋白水平升高。电镜显示此肺泡内物质由无定形的颗粒状碎屑组成。
因此，临床和影像学的发现怀疑PAP的可能时，要尽快进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗，PAS染色阳性即能明确诊断，同时支气管肺泡灌洗也是缓解及治疗病人的有效手段，能改善PAP病人气急、呼吸困难的症状，虽然通常要分次进行支气管肺泡灌洗，且以后会可能复发。
PAP的治疗取决于根治病因。获得性PAP自20世纪60年代即通过全肺灌洗进行成功的治疗。这一程序至今仍是标准的治疗方法。尽管无法通过前瞻的、随机的实验加以证实，但是全肺灌洗的确改善了临床症状、生理状况和影像学表现。一项涉及231例病人的回顾性分析显示，全肺灌洗后动脉血氧分压和肺功能检测方面均有显著的改善[8]。本文9例病人通过全肺灌洗均明显改善了呼吸困难症状，复查影像学表现明显好转。全肺灌洗能有效地改善病人生存率，灌洗后临床受益的中位持续时间为15个月。同时，治疗性全肺灌洗可以改善肺泡巨噬细胞的迁徙和噬菌作用方面的缺陷。已有通过光学纤维支气管镜进行肺叶灌洗治疗PAP获得成功的报道，但在临床实践中的应用还有待进一步研究。
【参考文献】
[1]ROSEN S H, CASTLEMAN B, LIEBOW A A. Pulmonary alveolar proteinosis[J]. N Engl J Med, 1958,258:1123.
[2]WANG B M, ETEM E J, SCHMIDT R A, et al. Diagnosis of pulmonary alveolar proteinosis: a review and update[J]. Chest, 1997,111:4602466.
[3]谈光新. 大容量全肺灌洗[M]//刘昌起. 呼吸疾病治疗学. 天津:天津科学技术出版社, 2000,1062111.
[4]SEYMOUR J F, PRESNEILL J J. Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years[J]. Am Rev Respir Crit Care Med, 2002,166:215.
[5]DRANOFF G, CRAWFORD A D, SADELAIN M, et al. Involvement of granulocyte2macrophage colony2stimulating factor in pulmonary homeostasis[J]. Science, 1994,152:1860.
[6]MAIN S, KAVURU, EUGENE J, et al. Exogenous granulocyate2macrophage colony2stimulating factor administration for pulmonary alveolar proteinosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000,161:114321148.
[7]BONFIELD T L, RUSSELL D, BURGESS S, et al. Autoantibodys against granulocyate2macrophage colony2stimulating factor are diagnostic for pulmonary alveolar proteinosis[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2002,27:4812486.
[8]LEE K N, LEVIN D L, WEBB W R, et al. Pulmonary alveolar proteinosis: high2resolution CT, chest radiographic, and functional correlations[J]. Chest, 1997,111:9892995.
作者单位：江苏省中西医结合医院呼吸科，南京 210028 浙江省丽水市中心医院呼吸科； 复旦大学附属中山医院肺科