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Sanitation and Anti-epidemic Station of Zhifu District，Yantai264001.
【Abstract】 Objective To investigate the risk factors of primary hepatocellular carcinomas（PHC）in Yantai city.Methods 1:1case-control study was conducted on101cases and101controls on the basis of sex，age，occuˉpation，educated level and location.The relationship between the risk factors and PHC were analyzed by conditional uˉnivariate and multivariate logistic regression.Results Seven risk factors which are responsible for the incidence of PHC were identified as follows:private hepatopathy history（OR=25.9141），family hepatopathy history（OR=1
6.2822），HBsAg（OR=10.1362），HBcAb（OR=14.2186），HBeAg（OR=4.9308），HBeAb（OR=9.0879），total HBV infection ratio（OR=6.3566）.We also distinguished one protective factor as follow:HBsAb（OR=0.2842）.Conclusion PHC was caused by multiple factors，hence we should carry out interventional measures to modify the influencing factors of PHC.PHC prevention and control program should focus on certain strategies such as health eduˉcation and inocolation of viral hepatitis B-vaccine.
Key words primary hepatocellular carcinomas risk factors case-control study
原发性肝癌（PHC）是世界上最流行的恶性肿瘤之一。世界卫生组织肝癌预防会议指出:HBV与PHC有密切的、特定的因果关系，两者相关率高达80%以上。俞顺章（1997年）指出:我国的PHC病因主要与乙型肝炎有关。Tagnchi（1997年）报道，日本PHC与乙型肝炎和丙型肝炎相关率超过95%。Beaslwy指出:就全球而言，HBV可能是75%～90%PHC的病因。他认为所有的HBsAg携带者，如果生存时间足够长，排除其他死亡原因，最终将发生PHC。世界卫生组织病毒性肝炎技术咨询组第三次会议揭示:40%以上的持续感染者成年后因乙型肝炎的后果（肝硬化或PHC）而死亡。PHC已成为全世界医务工作者所关注的一个公共卫生问题。为探讨烟台市PHC的危险因素，为原发性肝癌的防治提供依据，采用1:1配对的病例对照研究，对其相关的危险因素作条件Logistic回归分析，结果报告如下。
1 对象与方法
1.1 调查对象 本研究选自2002年1月1日～2003年6月31日在烟台市传染病医院住院的PHC病例101例，其中男81例，女20例。按1:1配对原则，随机选择同期入住烟台市烟台山医院的同性别、同民族，年龄（上下不超过3岁），职业、居住生活水平、文化程度相当的确诊为非原发性肝癌的其它肿瘤（包括直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等）及外科手术病人为对照组。
1.2 PHC的判定标准 1999年11月29日召开的第四届全国肝癌学术会议上通过的原发性肝癌诊断标准。病理诊断:肝内或肝外病理学检查证实为原发性肝癌。临床诊断:（1）AFP>400μg/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌，并能触及坚硬及有肿块的肝脏或影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者。（2）AFP≤400μg/L，两种影像学检查证实有原发性肝癌占位性病变或有两种肝癌标志物（甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原、γ-谷氨酸转肽酶同功酶Ⅱ及α-L-岩藻糖苷酶等）阳性及一种影像学检查发现有肝癌特征性占位性病变者。（3）有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。
1.3 调查内容 病例和对照组采用统一的“原发性肝癌危险因素调查表”，由从事流行病学专业的医务人员及临床医生按调查表要求逐项询问研究对象并填写，被调查者合作程度好，无“无应答情况”。病例和对照同时进行调查，调查内容包括一般情况、职业、文化程度、病人肝病史（急慢性肝炎、肝硬化史）、家族肝病史（一系三代，本人及上下各一代）。肝病史（包括急慢性肝炎、肝硬化史及肝癌史）、吸烟史、饮酒史、饮不洁水史、食粮史（黄曲霉毒素、食生鱼、生虾和腌咸鱼）、毒物接触史（专指对肝脏有害的物质:有机磷、砷、
锑、三硝基甲和抗癌药物等）、个人情绪、HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBcAbIgM、HBeAg、HBeAb、HBV总感染率，主要变量和赋值见表1。
1.4 调查方法 对调查人员于调查前2周进行培训，统一调查表各项标准和填写注意事项。调查后由研究者对全部调查对象的调查表进行复核，不合格的调查表予以剔除。
1.5 血清学检测 HBV感染血清学检测指标共6项，全部用时间分辨荧光免疫分析法检测，试剂由深圳达安基因股份有限公司售品，操作严格按说明书进行。
1.6 统计分析 用华西医科大公共卫生学院卫生统计教研室研制的PEMS3.1版软件录入数据并进行单因素和多因素条件Logistic回归分析。其步骤采用阶梯式法，对于某个方程是否被接受，或某个自变量（危险因素）是否加入到方程中的选择标准，采用似然比检验法。计量资料比较，符合参数检验条件的资料用参数检验，不符合参数检验条件的用非参数检验方法。计数资料的比较用z检验，并计算OR值，OR值的95%CI和相应的P值。
2 结果
2.1 病例对照均衡性检验 病例和对照的性别、年龄、职业、生活习惯、文化程度、居住地差异无统计学意义，两组具有可比性。
2.2 单因素条件Logistic回归分析结果 单因素条件Logisˉtic回归分析所选择15个变量中有统计学意义的原发性肝癌 危险因素有:本人肝病史（OR=41.0000，P=0.0000）、家族肝病史（OR=28.0000，P=0.0000）、饮酒史（OR=2.2143，P=0.0136）、食咸鱼史（OR=2.5000，P=0.0285）、HBsAg阳性（OR=10.6250，P=0.0000）、HBcAb阳性（OR=16.2000，P=0.0000）、HBcAbIgM（OR=12.0000，P=0.0170）、HBeAg阳性（OR=6.0000，P=0.0009）、HBeAb阳性（OR=9.7500，P=0.0000）、HBV总感染率（OR=7.2500，P=0.0000）、而HBsAb（OR=0.2727，P=0.0048）为保护因素（表2）。
表1 原发性肝癌病例对照研究主要变量赋值略
表2 原发性肝癌危险因素条件Logistic回归分析结果略
表3 原发性肝癌危险因素条件Logistic回归分析结果略
2.3 多因素条件Logistic回归分析 在单因素分析的基础上筛选出进入分析的变量，选择P≤0.05的变量，
作多因素条件Logistic回归分析，表3所示为拟和的一个回归模型，其似然比统计量G=108.57，P≤0.05。多因素分析可见:本人肝病史、家族肝病史、HBsAg阳性、抗-HBc阳性、HBeAg阳性、抗-HBe阳性、HBV总感染率是原发性肝癌的危险因素，而抗-HBs阳性是原发性肝癌的保护因素。抗-HBcIgM阳性、饮酒史、食咸鱼史未进入模型。
3 讨论
原发性肝癌（PHC）是对人类健康危害最大的癌症之一，身患PHC的患者多数将在患病后1年内死亡。据世界卫生组织统计 ［1］ ，每年共有43万新发肝癌病例，其中3/4的病例发生在中国、朝鲜、日本。过去很多人认为肝癌主要与过度饮酒有关，但近年来国内外众多研究均发现PHC与肝脏疾病史有较为密切关系。本研究采用较敏感的时间分辨免疫荧光分析法较全面的检测了乙肝病毒（HBV）感染和其它因素对PHC的致病作用及HBV感染各项血清学标志在阐述HBV和PHC关系中的代表性，试用条件Logistic回归模型进行综合分析。从各因素选入最终方程顺序分析，HBcAb最先选入，以后依次为HBV总感染率、HBsAg、家族肝病史、及本人肝病史。在单因素分析中z值及相对危险性均较大的抗-HBcIgM（OR=12.0000）未被入选方程，这主要是由于它们和已选入方程的其它HBV感染血清学标志有高度相关性。Logistic回归分析将单个因素置于因素群中进行分析，因此既考虑了各因素的主效应，也考虑了有关因素的相互影响。模型只选入主导因素，这种分析更接近于实际情况。
从最终方程的相对危险性分析，家族肝病史和本人肝病史均被选入方程，从另一侧面支持HBV感染和PHC密切相关 ［2］ 。研究表明:乙型肝炎和HBsAg具有明显的家族聚集性，PHC也有明显的聚集现象 ［3］ 。PHC高发家族中以母亲患PHC多见。HBV感染的母亲患PHC对子代的遗传效应大于父亲患PHC对子代的影响 ［4］ 。母婴传播HBV造成诱发PHC的高度危险性与更强的致癌性，故可以认为:由于PHC HBV感染明显呈现以母性亲代传递为特征的家族 聚集现象，男性是HBV PHC最易感人群，导致临床上PHC男性患者比例高于女性 ［5］ ，因此阻断母婴传播是早期预防乙肝的重点对象。对新生儿接种乙肝疫苗是阻断HBV母婴传播，降低乙肝发病率及PHC发生率的有效措施 ［6，7］ 。在阐述HBV和PHC关系的诸项血清学指标中，HBsAg和抗-HBc被选入方程，提示两者代表性最大。结果表明:在探讨某地PHC的致病因素时可以把HBsAg和抗-HBc作为主要指标，而不必全面检测，但这样并不意味着其它HBV感染血清学标志不重要，而是代表不同的意义，如HBeAg和抗-HBcIgM与HBV复制有关。因此研究目的不同就应采取不同的指标 ［8，9］ 。
吸烟未被入选方程，提示它对PHC无重要的病因学意义;而饮酒及生食咸鱼史入选单因素方程，提示它们可能对HBV感染者患PHC有辅助作用。
综上所述，烟台市HBV感染是PHC最重要的致病因素，遗传也是值得进一步探讨的因素。在阐述HBV和PHC关系的诸项血清学指标中，HBsAg和抗-HBc最具代表性，HBsAg阳性者发生PHC的几率为HBsAg阴性者的8倍，抗-HBc阳性者发生PHC的几率为抗-HBc阴性者8.5倍。分析原因可能是长期的肝脏疾病为癌变的发生提供基础 ［10］ 。乙肝病毒可导致乙型肝炎，而且很容易在人群中传播。当感染了乙型肝炎后，大约5%～10%的急性病人无法彻底清除体内病毒，从而导致慢性肝炎;经过约20年病毒感染 ［1］ ，大约10%～20%的慢性乙肝病人会发生肝硬
化，有一部分肝硬化患者进一步发展成肝癌。调查表明:中国居民乙肝表面抗原流行率有两个高峰，一个是在儿童时期，一个是在30～40岁，且随年龄增加感染率逐步上升。中国肝炎防治基金会前不久召开的乙肝免疫研讨会提出，在确保新生儿乙肝疫苗的前提下，展开对其他人群乙肝疫苗接种既必要又迫切。我国从1992年开始在全国范围推行新生儿乙肝疫苗大行动，经过多年努力，我国大中城市儿童HBsAg携带率大幅度减少，但成人乙肝表面抗原携带率仍居高不下，且成人乙肝发病率呈上升趋势。专家指出，由于尚未发现乙肝治疗的特效手段，
获得对乙肝病毒的免疫力就显得尤为重要。乙肝疫苗的接种，不仅有显著的社会效益，而且有显著的经济效益。全国每年病毒性肝炎对症治疗费用都在1000亿元左右，烟台市每名肝病患者的住院费5000～30000元之间，而每人份的乙肝疫苗接种仅需要花费几十元。十几年前我国乙肝疫苗供应能力有限，乙肝疫苗只能优先保证新生儿;如今我国疫苗事业获得了极大发展，为非新生儿人群的乙肝免疫保护，能够提供足够的疫苗保证。积极开展乙肝疫苗接种是控制和预防乙肝最有效的手段，也是预防HBV慢性携带状态最有效的办法，并能降低与HBV有关疾病的发病率和死亡率，是目前降低PHC的根本措施。另外通过各种方式进行健康教育，让人们自己掌握如何防治肝病知识，也是最好的一道防病长城。
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作者单位:1 264001山东省烟台市芝罘区卫生防疫站
2 山东省烟台市传染病医院保健科
3 山东省烟台山医院骨科
（收稿日期:2004-05-14） （编辑刘 静）